钙敏感蛋白如何执行多项任务

钙敏感受体对于维持健康的钙水平至关重要，但CaSR也因其副业而闻名。该受体因其检测其他离子和蛋白质的能力及其在乳腺癌、心脏病、糖尿病和其他疾病中的作用而日益得到认可，使其成为多种疾病的重要药物靶点。

但为了创造CaSR靶向药物，设计者必须首先了解受体如何实现多任务，以便治疗不会损害重要的CaSR功能。

那么CaSR是如何做到这一切的呢?

CaSR的多任务处理和触发不同细胞功能的能力部分源于其与细胞内部多种G蛋白的密切相互作用。CaSR可以与所有四种不同的G蛋白偶联，具体取决于细胞类型。例如，在甲状旁腺细胞中，CaSR通过Gq/11和Gi/o发出信号，而在乳腺肿瘤中，它通过Gs发出信号。

在哥伦比亚大学同事QingFan和JonathanJavitch以及悉尼大学ArthurConigrave进行的一项新合作研究中，研究小组使用冷冻电镜来可视化CaSR与不同G蛋白的耦合。这项名为“钙敏感受体的混杂G蛋白激活”的研究于4月17日发表在《自然》杂志上。

分子药理学和治疗学教授FanQingFan博士在过去十年中一直使用X射线晶体学和冷冻电镜揭示CaSR的秘密，以揭示CaSR的形状并深入了解受体的工作方式。精神病学实验治疗学教授、细胞信号传导专家JonathanJavitch医学博士、哲学博士为细胞CaSR功能的分析提供了关键支持。悉尼大学教授兼内分泌学家ArthurConigrave医学博士、哲学博士自2016年首次研究以来一直与Fan合作研究CaSR。

获得这样的图像一直是一个挑战，部分原因是很难在CaSR及其各种G蛋白伙伴之间组装稳定的复合物，因此该研究的主要作者、副研究科学家HaoZuo和JinseoPark结合了不同的技术，包括使用微型，工程G蛋白。

这些图像帮助团队识别了CaSR和G蛋白中决定CaSR-G蛋白偶联选择性的元素。研究小组发现，CaSR细胞内侧的一个特定环是不可或缺的，该环的长度和灵活性允许不同类型的G蛋白与CaSR结合。

Fan说：“这些发现可能有助于设计针对特定CaSR信号通路的疗法。”“例如，为了防止CaSR在全身广泛激活，在乳腺癌治疗中可以考虑针对癌症特异性CaSR诱导的Gs激活，”Zuo补充道。