普林斯顿化学发现抗菌肽的新途径

普林斯顿大学化学系的研究人员发现了一个新的多步骤途径，在哺乳动物肠道中发现的细菌通过该途径产生抗菌肽。

新发现的生物合成途径将一种生物上的惰性肽转化为结构复杂的抗生素，他们称之为肠肽类。肠肽素是一类核糖体合成的肽类天然产品，被称为RiPPs。

这些产品的核心结构是由核糖体合成的，而核糖体只限于20种典型的氨基酸。莫实验室发现并表征了新的金属酶，能够在肠肽内将精氨酸(一种典型的氨基酸)转化为N-甲基鸟氨酸(一种非典型的氨基酸)。

这是关于含有这种不寻常的氨基酸的RiPP天然产品的第一份报告。这一发现是由Mohammad Seyedsayamdost教授的实验室完成的。

该实验室的论文 "生物合成引导的发现揭示了肠肽是含有N-甲基鸟氨酸的替代仙人掌肽"，上个月发表在《自然-化学》上。

论文的第一作者、Mo实验室的前研究生Kenzie Clark解释了这些核心发现。

"克拉克说："这一途径的工作方式是，核糖体制造一个前体肽，然后由同一基因簇中编码的金属酶来作用。"这一系列的金属酶--在这种情况下，有三种金属酶--以逐步的方式将精氨酸转化为N-甲基鸟氨酸，生成肠肽。

"有趣的是，多肽本身并不显示任何生物活性。但是一旦你添加了这些修饰，它就变成了这种活跃的生物分子，有力地抑制了生产菌株的生长。"

该实验室的博士后研究员、该论文的共同作者Brett Covington对这一发现进行了评价。

"他说："这是我们所发现的很多这些RiPP产品的一个趋势：它们具有非常窄谱的活性，它们倾向于抑制制造该化合物的生物体的生长。"这就是肠肽素的情况。它实际上只抑制了制造肠肽素的肠球菌 。为什么这些肠球菌 会制造抗生素肽来抑制它们自己的生长，这是我们正在研究的一个问题。它们很可能参与了产生更多的顽固性细菌群体"。

通过基因簇工作

这项研究完全符合莫氏实验室的使命，该实验室旨在发现新的细菌天然产品并了解这些产品是如何生物合成的。

早在2018年，莫实验室在《化学会杂志》(JACS)上发表了一篇论文，其中他们利用生物信息学从链球菌中发现了600个利用激进的S-腺苷蛋氨酸(rSAM)酶的RiPP基因簇，这是自然界最大的知名酶家族之一。虽然这是一个拥有50多万成员的庞大群体，并且在所有三个生命王国中都有发现，但这些酶中的大多数并不为人所知。

实验室根据相似的前体肽序列将他们新发现的600个RiPP基因簇归为16个亚家族。他们开始在实验室里研究这些家族，一路上发现了新的反应和有趣的化学反应。

"这是发现天然产品的新方法，你从生物合成基因簇开始，然后对每个酶的反应进行深入分析，以了解正在进行的所有不同转化，"考文顿说。"然后，我们在细菌宿主中寻找成熟的产品，其中包含了所有这些不同的酶转化过程。这是一种独特的方法。"

到目前为止，他们只对编码为单一金属酶的集群进行研究。这项最新工作的目标是具有更复杂化学性质的多步骤途径，这些途径不仅有一个有趣的反应，而且有三个由三类不同金属酶催化的反应。两个是铁依赖性的，一个是锰依赖性的。

克拉克说："这些金属酰亚胺之一产生了一种非常活跃的中间物，能够进行真正具有挑战性的化学反应，例如在未激活的碳中心形成碳-碳键，"。"它们产生的许多结构对合成化学家来说是非常具有挑战性的。

"但同样有趣的是该途径中的第三种酶。它并没有被注释为一个已知的酶家族。它最终使用了一个四铁四硫簇和辅助因子SAM来实现鸟氨酸的N-甲基化，这是一个新颖的、真正有趣的修饰反应。"

科文顿补充说："这是我在莫氏实验室工作最喜欢的事情之一，当你最终发现这些产品之一时，你会感到很兴奋。所有的工作都是在工作台上完成的，以了解试管中的反应，然后当你看到它与实际细菌内部发生的情况相吻合时，真的很令人高兴。"