精准肿瘤学方法显示出对携带基因突变的高等级胶质瘤的潜力

密歇根大学罗杰尔癌症中心的研究人员发现了一种新的治疗方法，利用已经被批准用于治疗癌症的疗法来治疗一种侵略性的小儿脑癌。

"高级研究作者、R. C. Schneider大学神经外科教授、密歇根大学医学院细胞和发育生物学教授Maria Castro博士说："我们的发现具有直接的转化潜力，这非常令人兴奋。

该团队开发了一种具有称为H3.3-G34组蛋白突变的小儿 胶质瘤模型。这种突变出现在大约一半的脑癌患儿身上。该小鼠模型使研究人员能够在存在功能性免疫系统的情况下研究肿瘤的生物学特性，揭示了有希望的长期生存前景。

有H3.3突变的肿瘤在修复DNA的方式上有缺陷。这意味着肿瘤对放疗的反应更强烈，放疗是一种通过破坏DNA而发挥作用的治疗方法。与手术相结合，放射治疗一直是小儿高级别胶质瘤的标准疗法。

这一发现还表明，通过将辐射与甚至进一步损害DNA损伤反应的小分子抑制剂搭配使用，可以起到增效作用。他们在人类细胞培养物和小鼠中使用帕米帕里进行了测试，帕米帕里是一种PARP抑制剂，已被证明可以穿过血脑屏障。

"如果我们将抑制DNA修复的小分子与放疗结合起来，辐射就会变得更加有效。Castro-Lowenstein实验室的博士后Santiago Haase说："我们看到这种方法不仅提高了小鼠的中位生存率，而且还让我们有了长期的生存者。Haase是该论文的第一作者，该论文发表在《临床研究》杂志上。

更重要的是，当研究人员向接受过联合治疗并长期存活的小鼠注射另一个肿瘤时，80%的小鼠能够消除新的肿瘤，而无需任何额外的治疗。这表明免疫记忆，这可能被证明是防止癌症复发的关键。

"这很关键，"卡斯特罗说。"这种特殊的肿瘤往往可以通过手术切除。但大约一年后，肿瘤又回来了--这就是病人的死因。通过将辐射与抑制DNA修复的小分子相结合，我们不仅消除了原发肿瘤块，而且我们争取免疫记忆来保护这些动物免受肿瘤复发。这是一个重要的考虑因素"。

之前的一项临床试验在小儿高级别胶质瘤中测试了一种不同的PARP抑制剂，但由于反应不佳而停止了试验。研究人员研究了所用的抑制剂--维利帕里，发现它在穿越血脑屏障方面不如帕米帕里有效。此外，它在杀死肿瘤细胞方面也不那么有效。当在动物模型中测试时，它与放射线联合使用并没有提供生存优势。该试验也没有根据基因突变来选择病人。

"这是精准医疗如何发挥作用的一个美丽例子。当我们能够对肿瘤进行分子分析时，它可以向我们展示与肿瘤细胞所怀有的突变有关的治疗。密歇根医学院Richard C. Schneider Collegiate神经外科教授、细胞和发育生物学教授Pedro Lowenstein博士说："一个尺寸并不适合所有人。

更进一步，研究人员还在细胞质中观察到了细胞核外的DNA片段，这种不寻常的现象表明病毒感染或细胞损伤。追问之下，他们发现细胞质中的DNA会刺激一种叫做STING的途径，它就像免疫系统的警钟一样，发出出错的信号。

"卡斯特罗说："STING途径在这些肿瘤细胞中被激活，这表明我们可以通过另一个新的治疗角度来治疗这些肿瘤，这就是阻断STING途径。

将STING激动剂与辐射结合起来，可使60%接受治疗的小鼠获得长期生存和免疫学记忆。

H3.3突变是儿科癌症患者的常规筛查项目。此外，所有测试的疗法都已经得到了食品和药物管理局的批准。研究人员目前正在努力将他们的发现转化为两项临床试验，一项是测试帕米帕里与辐射，另一项是使用STING激动剂与辐射。