科学家对抑制剂对NaV1.7的调节提供了结构性见解以阻断向大脑发出的疼痛信号

慢性疼痛是一种极为常见的疾病，影响了大约20%的普通人群。由于缺乏有效且无成瘾性的止痛药，人们迫切期待新的止痛药问世。电压门控钠通道NaV1.7在向大脑传递疼痛信号中起着至关重要的作用，NaV1.7的多个突变与多种人类疼痛障碍直接相关。

阻断NaV1.7可抑制痛觉;因此，它代表了潜在的非成瘾镇痛药的一个有吸引力的目标。然而，NaV1.7是开发选择性候选药物的一个非常具有挑战性的目标，部分原因是九个NaV通道亚型内的序列相似性很高。

了解NaV通道亚型之间的结构差异以及这些抑制剂如何调节NaV1.7功能的机制可以支持NaV1.7相关药物开发。中国科学院物理研究所蒋道华研究员课题组张江涛报道了NaV1.7与三种孔隙阻滞剂复合物的低温电镜结构，为孔隙阻断剂调控NaV1.7提供了机理见解。

研究人员解析了分别与三种化学性质不同的小分子抑制剂XEN907、TCN-1752和NaV1.7-IN2复合的NaV1.7的高分辨率冷冻电镜结构。

该结构揭示了NaV1.7之前未解决的N末端结构域(NTD)，解释了保守的NTD对NaV通道功能至关重要。

此外，结构证实NaV1.7的中央空腔容纳多个药物结合位点，可直接阻断通道。三种抑制剂中的两种还引起S6螺旋的局部构象重排，进一步影响通道功能。

XEN907在NaV1.7的S6IV中引起α螺旋到π螺旋的转变，这显着减慢了NaV1.7从快速失活中的恢复。TC-N1752的结合间接导致NaV1.7的S6II中从α-螺旋局部转移到π-螺旋，并将S6II螺旋向激活门移动大约5Å，导致激活门完全关闭,并将NaV1.7稳定在失活状态。

进一步的结构分析表明，位于中央空腔的抑制剂结合位点在九种NaV通道亚型中高度保守。因此，在NaV通道的中心腔中实现亚型选择性药物结合是非常具有挑战性的。

这项研究表明，未来寻找NaV1.7选择性抑制剂的努力应集中在相对不太保守的区域，例如电压感应域。

这项名为“NaV1.7inhibitionbyporeblockers的结构基础”的研究发表在NatureStructural&MolecularBiology上。