饥饿导致细胞重塑

为了让身体发挥作用，细胞需要持续的能量供应。在饥饿阶段，当没有从食物中吸收营养时，细胞新陈代谢必须适应以确保持续的能量供应。

FMP的研究人员在研究一种罕见的遗传性肌肉疾病——X连锁中央核肌病(XLCNM)时，对人体细胞的这一基本机制有了新的认识。这种通常影响男孩的疾病涉及X染色体上的缺陷基因，导致骨骼肌发育障碍。这种肌肉无力非常严重，以至于在许多情况下，受影响的儿童需要通气支持并且只能坐在轮椅上。受影响的人活不过10到12岁;在严重的情况下，他们会在出生后不久死亡。

这种疾病中存在的遗传缺陷会影响脂质磷酸酶MTM1。这种酶控制内体上信号脂质的转换，内体是细胞中参与营养受体分类的囊泡样结构。正是在研究来自患者的突变人类肌肉细胞的结构期间，研究人员发现了内质网(ER)的变化，内质网是一种跨越整个细胞的膜网络。在健康细胞中，ER在细胞核附近形成一个大型相互连接的网络，由“扁平”膜包裹的囊和细胞外围的狭窄小管组成。在患病细胞中，这种平衡向小管，而且，被膜包裹的囊出现穿孔。研究人员在饥饿的细胞中发现了非常相似的狭窄内质网小管和穿孔的膜包裹囊的积累，其中MTM1基因失活。

“肌肉对饥饿高度敏感;它们的能量储备很快就会耗尽。因此，我们开始怀疑XLCNM患者的细胞缺陷可能与对饥饿的错误反应有关，”VolkerHaucke报告说。当细胞饥饿时，会发生氨基酸缺乏。结果，研究人员发现，ER在健康细胞中经历了形状变化——外部狭窄的小管退化并转化为扁平的膜包裹囊。ER的这种改变的结构使线粒体——为细胞提供能量(三磷酸腺苷，ATP)并与ER接触的球形细胞器——融合在一起。“如此巨大的‘巨型线粒体’能够更好地代谢脂肪，”该研究的第一作者WonyulJang博士解释说。

然而，脂肪不能在缺乏MTM1的细胞中有效地运输或燃烧。由MTM1控制的核内体在这个过程中起着关键作用。在健康细胞中，饥饿会减少核内体和内质网之间的接触点，从而使内质网重塑。然而，在XLCNM患者的细胞中，没有发生接触位点减少：核内体对ER施加“拉力”，导致外周小管稳定和膜封闭囊开窗。由于外周ER小管负责线粒体裂变，因此在没有MTM1的情况下线粒体仍然很小。在这种形状下，它们燃烧储存脂肪的能力要差得多，导致细胞严重缺乏能量(1)。

VolkerHaucke总结道：“我们发现了一种全新的机制，可以解释细胞中不同隔室如何相互交流，从而使细胞新陈代谢适应食物供应。”鉴于此，目前的研究表明，饥饿对XLCNM患者的肌肉细胞是完全有害的。他们需要持续的食物摄入，以防止肌肉蛋白质被分解成氨基酸。FMP研究人员能够在第二项研究(2)中表明，由于脂质磷酸酶MTM1的缺失而导致的缺陷基本上可以通过使“相反”酶(脂质激酶PI3KC2B)失活来修复。只有时间才能证明这是否适用于XLCNM患者。由VolkerHaucke领导的团队目前正在努力寻找一种合适的抑制剂来抑制PI3KC2B的活性。