淋病阻断突变也可预防阿尔茨海默氏症

我近年来，科学家们已经确定了人类基因组中各种自然发生的突变，这些突变可以预防阿尔茨海默氏病。现在，在7月9日发表于《分子生物学与进化》(MolecularBiologyandEvolution)的一项研究中，研究人员解释了一种这样的基因变异最初是如何出现的，以防止一种不同类型的威胁：淋病。

根据这篇论文，在大约五分之一的人中发现了一种免疫受体的突变形式，它有助于免疫系统检测淋病奈瑟菌，这种细菌是导致性传播疾病的原因。通常，白细胞，特别是单核细胞和巨噬细胞，使用一种叫做CD33的受体来区分宿主细胞和入侵人体的不受欢迎的病原体。当CD33与唾液酸(倾向于修饰宿主细胞膜的糖，充当分子ID)结合时，免疫细胞会识别这些细胞并阻止免疫系统发动攻击。

但“细菌表达唾液酸是一种愚弄人类免疫系统的方式，”加州大学圣地亚哥分校的分子生物学家AjitVarki告诉《科学家》杂志，他是这项研究的合著者。为了不被发现地漫游身体，淋病奈瑟菌用唾液酸分子覆盖自己。当免疫细胞与糖衣结合时，它们会将病原体误认为是宿主细胞，使其不受感染。

我们的细胞合成两种形式的CD33：一种是全长形式，另一种是突变的、不活跃的形式，它缺少糖结合位点。那些具有特定点突变的人——与单个改变的核苷酸不同——会产生更高比例的突变体CD33，从而降低免疫系统识别唾液酸的能力。结果，突变的免疫细胞能够识破淋病的伪装并发起攻击。研究人员发现，同样的突变会在大脑中产生类似的机制，保护神经组织免受阿尔茨海默氏症的侵害。

正如改变后的受体帮助免疫系统针对身体其他部位的淋病奈瑟菌一样，它也帮助大脑清除与阿尔茨海默病相关的受损细胞和淀粉样斑块。小胶质细胞——巡逻大脑的免疫细胞——在与唾液酸相互作用时会忽略有毒的淀粉样蛋白积聚。但是这种相互作用在具有CD33变体的个体中消失了，从而允许小胶质细胞清除淀粉样蛋白聚集体。

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CD33水平决定了“小胶质细胞是化身博士还是海德先生，”哈佛大学神经学家RudolphE.Tanzi说，他没有参与这项研究。“他们会在你睡觉时清除淀粉样蛋白，还是会停止这样做，更糟的是，会引发炎症，导致细胞死亡和阿尔茨海默氏病?”

为了确定淋病细菌如何有效结合CD33变体，Varki的团队混合了荧光标记的淋病奈瑟菌具有15个版本的受体，其中包含自人类与黑猩猩分化以来获得的各种突变。突变体受体固定在多孔板上，通过测量每个孔发出的荧光信号来确定病原体-受体相互作用的强度。虽然细菌与正常的CD33和许多其他突变体愉快地相互作用，但它们无法与神经保护受体结合。引起脑膜炎和肺炎的另一组病原体B组链球菌仅与突变受体微弱结合，这表明其他病原体依赖于类似的基于唾液酸的免疫逃避策略。考虑到CD33如何影响大脑的免疫细胞，“CD33以论文显示的方式进化也就不足为奇了，”Tanzi说。

CD33水平决定了“小胶质细胞将成为化身博士还是海德先生。”

尽管科学家们已经知道CD33在阿尔茨海默氏症中的作用以及致病性免疫逃避的概念，但该论文是第一个将这两个概念联系起来的论文。约翰霍普金斯大学医学院的药理学家和神经科学家RonaldSchnaar说，它揭示了免疫系统对抗感染的适应性如何提供保护认知的潜力，他没有参与这项工作。“这是一个可行的模型，”他补充道。

然后，研究人员试图追踪保护性等位基因的进化，并通过比较智人的CD33蛋白序列与古代人尼安德特人和丹尼索瓦人的CD33蛋白序列来确定突变形式出现的时间。他们将来自化石骨骼碎片的公开DNA数据库中的八个古代基因组与1,000个现代人类基因组进行了比较。与今天生活的人类不同，所有尼安德特人和丹尼索瓦人的基因组都拥有编码CD33的基因，其结合位点完好无损，这表明突变是在我们与祖先表亲分道扬镳之后产生的。

研究作者推测，进化可能对突变受体产生了两次作用：第一次是减少感染，第二次是为了预防阿尔茨海默病。“完成繁殖后的选择违背了进化生物学的标准教条，”Varki说。然而，多年来，科学家们发现了许多与健康衰老相关的遗传变异，这些变异似乎并没有赋予与自然选择更密切相关的生殖益处。例如，AGT基因的变异可降低患高血压的风险，而PON1的保护性版本可防止动脉粥样硬化。

对老年人有利的基因经常被用作祖母假说的证据，这是一种进化论，认为女性长寿是为了帮助抚养孩子，提高孙辈在童年早期存活下来的几率。它经常被用来解释为什么与大多数物种不同，人类女性的寿命远远超过她们的生育年龄。Varki说，CD33和其他可以避免神经退化或其他与衰老相关的健康状况的保护性变体可能使祖母对群体生存产生更大的影响。为此，我们似乎要感谢淋病。