跨物种信号通路的发现解开了寄生虫免疫和发育的谜团

由马里兰大学团队领导的研究确定了节肢动物寄生虫和宿主之间的第一个种间信号通路，宿主动物血液中的分子触发寄生虫的免疫和发育。该研究表明，当蜱虫以感染了导致莱姆病的伯氏疏螺旋体细菌的小鼠的血液为食时，小鼠免疫系统中的一种蛋白质会与蜱细胞表面的受体结合，并向器官发出更快发育的信号，从而产生免疫反应早在细菌本身开始感染蜱虫之前。

该研究于 2023 年 1 月 13 日发表在《科学》杂志上，确定了抗蜱疫苗或疗法的潜在目标，以防止莱姆病等感染的传播。这些发现还为物种间生物分子相互依赖性的进化提供了重要的新见解，并首次强调了免疫和动物发育的整合以及所有植物和动物细胞使用的古老细胞信号系统或通路的适应性用于感知和响应他们的环境。

“保守细胞信号通路的这种适应性灵活性令人惊讶，”该研究的资深作者、大学公园弗吉尼亚-马里兰兽医学院教授 Utpal Pal 说。“值得注意的是，这条通路存在于从海绵到人类的一切事物中，它非常灵活，可以适应接受来自另一个遥远物种的配体 [结合分子]。每个人都拥有的这个工具正在以我们无法想象的方式使用。”

这一发现表明，其他细胞信号通路可能已经适应其他生物体的新用途，并指出免疫学和分子生物学的新领域已经成熟，可供未来探索。

Pal 和他的同事在研究蜱虫免疫力时发现了这一发现，这是蜱虫生物学中一个鲜为人知的领域。在他们最初的研究中，为了了解蜱虫免疫系统如何识别疏螺旋体细菌，研究人员用感染了疏螺旋体的小鼠或未感染小鼠的血粉喂蜱。比较两组，他们发现受感染的血粉激活了蜱中的一种蛋白质，这种蛋白质通常会在细胞内产生能量。该蛋白质与称为 JAK/STAT 的简单信号通路相关，该通路存在于所有多细胞生物体中。

与所有细胞信号通路一样，特定分子感知环境中的某些东西，然后与细胞壁外部的受体结合。这会在细胞内引发一系列反应，打开或关闭特定基因，并对感知到的任何外部刺激产生反应。

假设 JAK/STAT 是由受感染小鼠血液中的疏螺旋体触发的，研究人员分离出细菌并将其直接注射到蜱体内，以查看哪些分子与 JAK/STAT 受体结合。令人惊讶的是，细菌没有激活 JAK/STAT。为了找出原因，研究人员从受感染小鼠的血液中去除了疏螺旋体细菌，并将“干净”的血液喂给蜱虫。JAK/STAT 通路开始发挥作用。

研究人员发现蜱消化系统中的一种蛋白质充当 JAK/STAT 受体，并且它已经进化为与细胞因子蛋白干扰素结合，干扰素是由感染了疏螺旋体等细菌的哺乳动物的免疫系统产生的。

研究人员还发现，JAK/STAT 受体和通路对于蜱的正常发育很重要，即使该通路未被受感染的血粉激活。当 Pal 和他的同事敲除产生 JAK/STAT 受体的表达基因时，蜱虫长出畸形的腿、口器和消化系统，无法进食并完成进一步生长的发育周期。

这些结果表明，在蜱虫中，JAK/STAT 信号通路和蛋白质受体已经进化为将免疫与发育结合起来。细菌会与蜱虫竞争受感染宿主血液中的营养物质，因此当蜱虫收到血粉被感染的信号时，快速生长是一种在细菌获得营养物质之前耗尽这些营养物质的方法。实验室实验一致认为，以感染疏螺旋体的小鼠血液为食的蜱比以未感染小鼠血液为食的蜱发育得快得多。

“了解这一途径整合了免疫和发育对于预防蜱传疾病传播的潜在策略具有重要意义，”Pal 说。“因为如果你删除这条通路，口器畸形的蜱虫就无法进食或传播疾病。但真正让我兴奋的是，我们看到了这种早期预警系统，蜱虫的免疫系统利用宿主的免疫反应而不是病原体本身来间接检测病原体，从而加速自身的发展。”