发现哺乳动物长寿的多种途径

麻省总医院布里格姆医疗保健系统的创始成员布莱根妇女医院的研究人员发现了41种哺乳动物的长寿基因表达特征，并将它们与延长寿命干预和哺乳动物衰老的生物标志物进行了比较。这项工作揭示了独特而普遍的长寿分子机制，并提供了确定延长寿命干预措施的新方法。结果发表在Cell上。

“长寿有多种机制，其中一些可以通过简单的干预措施诱导，而另一些则通过数百万年的进化发展而来，”遗传学部的第一作者AlexanderTyshkovskiy博士说。“我们相信，如果我们真的想延长人类的寿命，我们应该瞄准分子机制，这些分子机制不仅可以延长老鼠等短命哺乳动物的寿命，而且在寿命很长的物种中也能得到保护。”

哺乳动物在不同物种中的寿命存在很大差异，大型动物通常寿命更长。但是，此规则也有例外。物种内的寿命也是可塑的。数十种干预措施已被证明可以延长小鼠的寿命，例如生长激素受体敲除、雷帕霉素和卡路里限制。

然而，种内寿命通常与大小呈负相关。同一物种的较小生物体往往寿命更长，小型犬种和矮小鼠的平均寿命更长就是证明。这表明与更长寿命相关的机制在物种间和物种内可能不同。然而，迄今为止，一直缺乏对长寿的各种分子特征进行综合比较。

“这项研究揭示了控制物种内部和跨物种寿命的机制的巨大多样性，”医学教授VadimGladyshev说，他是这项研究的通讯作者，这项研究是在他在布里格姆的实验室进行的。“它还为衰老研究提供了新的分子工具，并揭示了确定延长寿命和健康寿命的新方法的未开发潜力。”

在这项工作中，研究人员使用高通量技术来识别其活性与多个器官(包括肝脏、肾脏和大脑)中哺乳动物物种的最长寿命相关的基因。跨组织观察到长寿哺乳动物的类似机制，例如DNA修复的上调以及胰岛素信号和能量代谢的下调。

将这些特征与已建立的延长寿命的小鼠干预措施诱导的效果进行比较表明，物种内和物种间存在多种不同的寿命调节分子策略。例如，像鲸鱼这样的长寿物种倾向于表现出“上调”或更高表达的基因，这些基因涉及先天免疫反应的某些分支，这可能是一种适应性机制，可以减少随着年龄增长而积累的受损或癌前细胞的数量。

相比之下，已建立的延长小鼠寿命的干预措施往往会下调这些基因，从而减少慢性炎症及其对老年小鼠的有害影响。

然而，研究人员还发现，某些分子机制与长寿物种和寿命延长的小鼠的寿命增加有关。其中一种机制是胰岛素样生长因子1(IGF-1)的下调，IGF-1是一种参与细胞生长、葡萄糖和脂质代谢的信号分子。

虽然众所周知IGF-1的活性会影响寿命，但研究人员惊讶地观察到许多器官和物种的一致模式。同样，他们发现长寿与控制线粒体中蛋白质合成的基因上调可靠相关，线粒体是产生能量为各种细胞过程提供燃料的细胞器。

为了研究长寿和衰老的分子机制之间的相互作用，作者对92个公开可用的数据集进行了荟萃分析，这些数据集对应三个物种的衰老相关基因表达谱，包括小鼠、大鼠和人类。有趣的是，与年龄相关的基因表达变化在不同器官和物种中是相似的。

此外，它们被延长寿命的干预措施所抵消，例如卡路里限制、雷帕霉素和某些基因操作。然而，令人惊讶的是，长寿哺乳动物的特征与衰老特征呈正相关。这表明并非所有与年龄相关的生物体变化都是有害的，IGF-1的案例进一步支持了这一点，不仅在长寿哺乳动物中下调，而且在老年动物中也下调。

文章中描述的这些和其他发现表明，虽然长寿的某些分子机制对于裸鼹鼠和卡路里限制小鼠是普遍的，但其他人则表现出根本性差异。作者提出，通过对小鼠而非长寿哺乳动物物种的简单寿命延长干预措施(例如抑制某些先天免疫反应途径)引起的分子变化代表了部分有效的策略，这些策略通过调节生物体对损伤的反应来促进长寿随着年龄的增长。

虽然减少免疫反应可能有益于患有慢性炎症的衰老生物体，但生命早期激活的免疫反应可能通过减缓受损细胞的积累和延迟慢性炎症的发作来提供额外的优势。相比之下，常见的长寿生物标志物，例如增强的线粒体功能和抑制IGF-1活性，可能反映了防止原发性年龄相关损伤累积的基本机制。

支持这一假设的是，针对炎症反应的化合物成功地提高了小鼠和大鼠等短命物种细胞的存活率，但显示出对长寿物种细胞的功效降低。另一方面，影响胰岛素信号和线粒体翻译的化合物对短寿命和长寿命物种的细胞表现出相似的存活改善。

最后，研究人员检查了发现的长寿生物标志物是否可以实际应用于识别哺乳动物的新型延长寿命干预措施。在试点屏幕上，他们使用公开可用的数据库来寻找诱导与人类细胞长寿相关的基因表达变化的化合物。他们还让小鼠接受这些化合物1个月，检查这种治疗后小鼠肝脏和肾脏中药物的基因表达谱。

研究人员选择了其中一种化合物，即mTOR抑制剂KU0063794，该化合物与物种间和物种内的长寿特征呈强正相关，并用这种药物治疗了老年小鼠。该化合物确实延长了剩余寿命并改善了动物的身体活动。这表明长寿动物的分子生物标志物可以简化识别新的长寿干预措施的过程。目前，研究人员正在测试用他们的筛选平台预测的其他候选化合物。

“分子数据可以显着促进寻找新的药物和促进长寿的干预措施，”Tyshkovskiy说。“对药物进行长寿研究需要大量的时间和财力投入。使用分子筛选方法，我们可以节省宝贵的时间和资金，确定有希望的候选人进行进一步研究。”