临床前研究发现抗体可有效对抗自身免疫性NMO

日本大阪大学的科学家在对人体尸检样本进行的一项研究中发现，针对一种称为排斥引导分子-a(RGMa)的糖蛋白的单克隆抗体(mAb)可能为治疗视神经脊髓炎(NMO)提供有效的治疗策略。疾病相关的大鼠模型。

NMO是一种目前无法治愈的自身免疫性疾病，免疫系统攻击个体自己的大脑、脊髓，特别是视神经，导致失明、瘫痪、麻木、神经性疼痛和死亡。

NMO的一个关键特征是大脑和脊髓血管周围称为星形胶质细胞的星形细胞发炎，这种情况称为“血管周围星形细胞病”。星形胶质细胞在多种功能中发挥着至关重要的作用，包括维持血脑屏障、为神经元提供营养、调节离子平衡以及在感染或受伤后修复大脑和脊髓。

NMO中的血管周围星形细胞病主要是由水通道蛋白4(AQP4)抗体渗漏到中枢神经系统引起的。抗AQP4抗体渗漏到神经损伤部位的组织中，中性粒细胞积聚。这与星形胶质细胞的死亡有关，最终导致NMO。

“使用临床相关的NMO大鼠模型，我们通过行为测试、免疫组织化学和基因表达测定来评估RGMa-mAb的治疗效果。我们进一步进行了体外实验来解决巨噬细胞中的RGMa信号传导问题，”研究人员在研究报告中说道。

这项新研究于2022年3月11日发表在《神经学年鉴》杂志上，题为“巨噬细胞中的RGMa信号诱导NMO中中性粒细胞相关星形细胞病”的文章。在这项研究中，研究人员提供了关于NMO病理生理机制的新见解，并表明中断免疫细胞(特别是巨噬细胞和中性粒细胞)之间的相互作用可以预防NMO相关损伤。

“我们最近发现，给老鼠注射RGMa抗体可以减轻NMO症状的严重程度，”该研究的主要作者ShosukeIwamoto博士说。“然而，目前还不清楚这种治疗是如何发挥作用的，无论是通过影响AQP4、星形胶质细胞还是其他一些因素。”

为了揭示潜在机制，研究小组使用NMO疾病相关大鼠模型来测试抗RGMa抗体对NMO以及相关基因和蛋白质表达谱的影响。

该研究的资深作者ToshihideYamashita博士说：“我们的研究结果揭示了NMO病理生理学的一种新分子机制，其中RGMa刺激巨噬细胞将中性粒细胞吸引到病变处，并杀死星形胶质细胞。”

利用新的机制见解，作者用抗RGMa的单克隆抗体治疗模型大鼠，导致中性粒细胞吸引化学物质的表达减少，吸引更少的中性粒细胞进入受损的神经病变，减少星形胶质细胞死亡，并减少运动和疼痛症状。

作者表明，在NMO大鼠和NMO尸检人类样本中，未受损的神经元和星形胶质细胞表达RGMa，而RGMa受体neogenin则存在于浸润的巨噬细胞上。研究人员还显示，神经病灶中积聚的表达neogenin的巨噬细胞表达CXCL2，这是一种强烈吸引中性粒细胞的分子，RGMa直接调节巨噬细胞中CXCL2的表达，以减少中性粒细胞向受损神经病灶的浸润。

根据本文报道的临床前研究，作者得出结论，浸润巨噬细胞中的RGMa信号传导驱动NMO中的中性粒细胞相关星形细胞病变，而针对RGMa的mAb可能为NMO患者的神经性疼痛和运动障碍提供治疗。