改变肠细胞功能可能会影响代谢疾病目标

荷兰和中国的一个国际科学家团队发现，在BMP信号通路(细胞间重要的通讯机制)的驱动下，肠道细胞在其一生中可以改变专门化。

该团队由Hubrecht研究所的HansClevers博士和清华大学的陈业光博士实验室领导，他们的工作为代谢疾病治疗的潜在靶标提供了新的见解。Hubrecht研究所该项目的研究人员之一JoepBeumer博士表示：“我们知道BMP信号在肠道细胞的初始特化中发挥着重要作用。”“我们现在发现，它也是这些细胞在其一生中专业化变化的驱动因素。”克莱弗斯表示，这项在肠道类器官和活体小鼠中进行的研究也可能对未来的研究策略产生影响。“这项研究主要是关于肠道细胞如何分化的基本发现。我们的发现确实对类器官模型、体外生长的微型肠道有影响：

科学家们在《细胞报告》上发表了一篇题为“沿肠绒毛轴的BMP梯度控制分区肠上皮细胞和杯状细胞状态”的论文，报告了他们的发现。

作者解释说，小肠上皮是人类分裂最快的组织，估计周转时间约为一周。肠壁由不同类型的细胞组成。例如，有些负责营养物质的吸收，而另一些则产生激素。长期以来，人们认为肠细胞形成后专门从事一种功能，并持续执行直至死亡。然而，最近的研究表明这些细胞可以改变专业化。新报告的研究现已发现这些变化是由BMP信号通路驱动的。

肠细胞由位于肠壁凹痕(隐窝)中的干细胞产生。然后这些肠细胞向上迁移到肠绒毛。在迁徙过程中，它们执行某种功能，例如吸收营养或产生激素。一旦它们到达绒毛顶部，它们就会死亡。“肠道细胞在沿着绒毛迁移的过程中，其功能会发生变化，”Beumer说。“例如，它们在绒毛下部(开始时)产生抗菌成分，而它们在随后的旅程中参与吸收脂肪。”细胞功能的这种逐渐变化称为分区。同时，BMP信号通路在隐窝和绒毛下部不太活跃，而在绒毛上部则变得越来越活跃。

克莱弗斯进一步解释说，“之前的研究表明，主要的功能性肠道细胞类型(吸收营养的肠细胞、产生粘液的杯状细胞)似乎沿着隐窝-绒毛轴专门从事不同的功能。这是细胞在隐窝底部出生后所沿行的轴，这一旅程以绒毛尖端的细胞死亡结束。我们研究了哪些信号通路沿着隐窝-绒毛轴驱动这些变化。”

BMP信号通路是体内众多信号通路之一。这些通路形成了细胞之间的通讯线路：随着一个细胞产生蛋白质，它向下一个细胞发出信号，而下一个细胞又产生蛋白质。最终，整个蛋白质生产级联会触发某些过程，例如在胚胎发育过程中重要的过程。

克莱弗斯实验室的科学家们使用肠道类器官进行研究。这些是可以在实验室中生长并模仿肠道功能的微小3D结构。在这些微型肠道中，研究人员能够模拟低或高BMP信号传导的条件，类似于肠绒毛环境的变化。利用单细胞RNA测序(一种可以查看哪些基因活跃、哪些基因不活跃的技术)，他们取得了令人惊讶的发现。

Hubrecht研究所研究员JensPuschhof博士指出，“当BMP在类器官中活跃时，这些微型肠道中的细胞与位于绒毛顶部的细胞相同，而BMP失活则使类器官中的细胞类似于细胞位于绒毛下部。换句话说，分区结果取决于BMP信号通路。”正如该团队在其发表的论文中评论的那样，“使用人类肠道类器官，我们表明BMP信号控制肠上皮细胞中分区基因的表达，”研究人员指出。“我们发现杯状细胞表现出类似的涉及抗菌基因的分区。”聪明人总结了这些发现。“我们的研究解释了离开隐窝时成熟的细胞类型(已经吸收了某些营养物质，或产生抗菌蛋白)可以在其一生中改变其功能。BMP形态发生素梯度在隐窝/绒毛底部较低并向绒毛尖端增加，驱动肠道谱系中的这些功能变化。举个例子：肠上皮细胞似乎专门负责绒毛尖端的脂质摄取(在BMP信号传导的控制下)，同时在绒毛底部(低BMP)吸收营养物质并产生抗菌剂。”

研究人员还证实了他们在小鼠模型类器官实验中的结果。Chen团队的同事使用了一种小鼠模型，其中肠道中的BMP信号可以被关闭。在肠道BMP信号通路不活跃的小鼠中，肠道细胞在从隐窝迁移到绒毛的过程中不再改变专门化。“使用诱导型Bmpr1a敲除小鼠模型，我们确认BMP在体内控制这些分区基因，”该团队进一步写道。Beumer补充道：“这证实了我们的结论：BMP信号传导是肠道细胞分区的驱动因素。”

研究人员表示，这些发现可能对使用类器官进行研究具有重要意义。Hubrecht研究所的合著者FjodorYousefYengej博士说：“通常情况下，研究人员会抑制类器官中的BMP信号传导。”“虽然这被证明对生长有益，但并不是肠道的所有功能都在这些培养物中得到体现。”研究某些主题(例如脂肪吸收)可能需要激活BMP信号传导。除了为肠道细胞在其生命过程中的功能提供这些新的基本见解之外，该研究最终可能有助于开发代谢疾病的新疗法。

科学家们指出：“我们的研究结果表明，局部操纵BMP信号强度可用于重置肠细胞碳水化合物与脂质摄取的‘变阻器’，并通过杯状细胞控制抗菌反应。”

“在某些代谢疾病中，肝脏等身体部位会出现脂肪堆积，或者肠道激素失衡，”博默指出。“我们现在知道活跃的BMP信号传导会刺激脂肪吸收，因此如果我们能够抑制这些患者的信号传导，我们也可以影响脂肪吸收。”针对肠道的BMP抑制剂尚未开发出来，但将对新陈代谢产生广泛的有益影响。

作者进一步得出结论：“我们的观察结果可能对脂质摄取相关疾病具有治疗意义……我们的研究结果强调了肠道特异性BMP抑制对于与食物中过量脂质摄取相关的疾病的潜力。”聪明指出了继续工作的潜在目标。“我们对BMP调节肠道谱系变化的机制感兴趣，”他说。“我们想知道涉及哪些BMP配体和受体。最后，我们正在研究BMP抑制的代谢后果。我们预测脂质摄取会减少，但肠道谱系也会发生其他变化，这些变化可能会深刻影响肠道的营养摄取/激素分泌，这对于代谢疾病具有潜在的应用。”