FDA批准的降胆固醇药物可能有助于预防抗生素耐药性

据世界卫生组织称，抗菌素耐药性，包括已经进化到可以抵抗抗生素的细菌，是人类面临的十大全球公共卫生威胁之一。宾夕法尼亚州立大学领导的多学科合作可能已经找到了消胆胺的解决方案，消胆胺是一种已获得美国食品和药物管理局批准的口服药物，可降低胆固醇水平并去除与肝病相关的胆汁酸。

研究人员在ACSAppliedMaterials&Interfaces报告了该药物根除脱靶达托霉素(DAP)的机制——达托霉素是一种用于治疗多重耐药细菌的最后手段静脉注射(IV)抗生素。

“虽然DAP是静脉内给药，但大约5-10%最终进入胃肠道(GI)，机会性细菌会在没有治疗效果的情况下产生耐药性，”通讯作者、宾夕法尼亚州立大学化学工程助理教授AmirSheikhi说。“在不降低DAP血浆浓度的情况下使肠道中的DAP失活将使静脉注射DAP能够消除感染部位的细菌，而不会在胃肠道人群中产生耐药性。”

合著者AndrewRead、EvanPugh生物学和昆虫学教授以及Eberly科学学院和农业科学学院的Eberly生物技术教授领导的一个团队之前证明，消胆胺与DAP治疗同时给药可显着防止小鼠的抗生素耐药性删除DAP，但没有揭示机制。

“在之前的工作中，我们发现接受考来烯胺和DAP治疗的小鼠中有84%没有产生抗生素耐药性，”同时领导宾夕法尼亚州立大学哈克生命科学研究所的Read说。“这是一个非常有希望的结果，但我们需要知道原因。在本文中，我们进行了广泛、系统的研究以揭示其机制。”

抗生素达托霉素(红色和黑色)是自组装的。它附着在离子交换生物材料(紫色和黑色)上，附着在表面并在内部重新组装。然后抗生素对肠道现有的细菌无害。图片来源：AmirSheikhi

通过体外实验、成像和数学分析，研究人员发现消胆胺是一种离子交换生物材料(IXB)，它可以静电将带负电荷的抗生素吸引到其表面。DAP是一种两亲性分子，这意味着它包含可以与水结合的基团和与脂质或脂肪结合的基团，从而导致分子自组装。

自组装的DAP然后吸附到IXB，在数小时内分解并扩散到IXB中。如果DAP是脱靶肠道细菌想要避开的一把剑，那么IXB实质上就是将其熔化并将其锻造成珠宝。IXB佩戴它，但肠道细菌不再觉得它具有威胁性，也不需要产生耐药性。

“捕获的DAP与IXB一起穿过身体，”Sheikhi说。“IXB大约需要四个小时才能达到最大DAP去除能力，它可以去除近100%的DAP。”

研究人员还发现，IXB去除DAP的最大容量比理论去除水平高200%，其中每个IXB活性位点可以去除一个DAP分子。根据Sheikhi的说法，超出预期的去除能力支持他们发现DAP自组装。自组装在水溶液中产生聚集体，因此每个IXB活性位点可以去除一个以上的DAP分子。

Sheikhi说：“这项工作为优化IXBs(如考来烯胺)作为预防DAP耐药性的辅助疗法以及设计可能对抗胃肠道出现抗菌素耐药性的下一代生物材料奠定了基础。”“抗生素的开发花费了大量的时间和金钱，最终却遭到抵制。我们的新认识可以帮助我们保持目前的抗生素正常工作。”

研究人员计划继续他们的工作，着眼于最终临床测试IXBs在人体中去除DAP的有效性。Sheikhi说，他们还邀请其他对他们的工作感兴趣的合作者与他们联系。

Sheikhi说：“这是一个严峻的挑战，单靠一个人在一个领域是无法解决的。”“下一次大流行可能是由微生物耐药性引起的。要创新可行的解决方案，我们需要每个人的意见。”