骨关节炎多祖先分析揭示了与该疾病相关的新基因位点

第一项针对骨关节炎 (OA) 的大型多血统遗传学研究发现了 10 个新的 OA 相关基因位点，结果表明，在所研究的每个种群血统中都发现了一些 OA 相关区域。该研究还复制了之前 OA 研究中的其他基因座，并在非裔人、西班牙裔和亚裔退伍军人中确定了与 OA 相关的新的祖先特异性遗传变异。

该团队进行了药物再利用，发现预期会导致 OA 的基因包括针对癌症、癫痫和痤疮的现有药物的靶标，这可能为 OA 的病因学和可能的治疗提供线索。目前的医生凭直觉为 OA 疼痛开了抗癫痫药，尽管在了解这些药物对患者的作用方面存在差距。

这些结果发表在《自然遗传学》杂志上，增加了对常见的进行性关节病 OA 发展过程的认识。目前对这种疾病发展的原因知之甚少，治疗主要限于控制疼痛和炎症。由于临床医生没有有效的干预措施来阻止或减缓 OA，它通常会发展到末期，需要进行全关节置换手术。

领导阿拉巴马大学伯明翰分校研究人员的 Merry-Lynn McDonald 博士说，更好地了解 OA 的遗传影响应该有助于确定有针对性的个性化治疗方法，远早于达到终末阶段。伯明翰退伍军人事务医疗保健系统、阿拉巴马州伯明翰和其他几个退伍军人事务医疗保健系统站点。

虽然之前的许多全基因组关联研究都发现了与 OA 相关的基因位点，但它们主要涉及欧洲白人后裔。这项由 McDonald 领导的研究与 UAB 研究人员合作，包括来自 UAB 的 Jasvinder Singh 医学博士、Joshua Richman 医学博士和 Hemant Tiwari 博士，使用了 484,374 名参加百万退伍军人计划的独特资源退伍军人事务部和英国生物库，这两个庞大的生物医学数据库包含深入的遗传和健康信息。这些数据库为血统分析提供了一些机会，尽管它们仍然偏向于欧洲白人。

来自百万退伍军人计划的 163,015 名 OA 参与者是 73.2% 的欧洲白人、17.5% 的非裔人、0.8% 的亚裔人和 6.3% 的西班牙裔。来自英国生物银行的 321,359 名 OA 参与者是 91.4% 的欧洲白人、2.2% 的非洲人、0.5% 的东亚人和 2.2% 的南亚人。

“虽然我们进行了多血统和分层分析，但研究中的大多数受试者都是欧洲白人后裔，”UAB 医学系、肺部、过敏和重症监护医学部副教授以及研究健康的副教授麦克唐纳说。伯明翰退伍军人事务医疗保健系统的科学家。“仍然非常需要更多的研究来确定与 OA 相关的遗传变异和区域，这些变异和区域对祖先具有稳健性，以开发适用于所有患者的精准医学方法。我们对 OA 的多祖先遗传关联研究只是朝着缩小差距迈出了一步，因为缺乏对非欧洲白人后裔人群中 OA 遗传学的研究。”

OA 对健康有深远的影响。仅退伍军人每年的 OA 费用就超过 8.8 亿美元。OA 是最常见的关节炎形式，通常影响手、臀部、膝盖、脚和脊柱，它是老年人腿部残疾的主要原因。该疾病的非遗传风险因素包括衰老、女性和超重。然而 OA 也有遗传风险因素，其遗传率估计超过 30%。

新的 OA 相关基因位点为 OA 如何发展提供了线索。例如，2 号染色体上的一个位点位于蛋白质 fibulin-3 的基因中。“众所周知，纤维蛋白有助于结缔组织的弹性和功能完整性，”麦克唐纳说。“血清和尿液中的 Fibulin-3 水平与骨关节炎疾病的发病率和进展相关，可用作生物标志物。”

另一个例子是 3 号染色体上蛋白酪氨酸磷酸酶受体 G 型基因的位点，该位点已被证明在骨关节炎患者形成软骨的组织中被羟甲基化。另一个例子是 11 号和 12 号染色体上的两个独立的 OA 相关位点，它们位于已知调节人体生物钟的基因上，这与 OA 相关。

找到同时也是现有癌症、癫痫和痤疮药物靶标的 OA 相关基因可能会导致将这些药物重新用于 OA。目前的医生凭直觉为 OA 疼痛开了抗癫痫药，尽管在了解这些药物对患者的作用方面存在差距。

至于癌症和痤疮药物，“许多抗肿瘤药物具有抗纤维化特性，”麦克唐纳说。“滑膜炎症和纤维化标志着骨关节炎的进展，支持一些抗肿瘤药物可能对骨关节炎有益的逻辑。抗痤疮制剂包括杜鹃花酸，在骨关节炎大鼠模型中，杜鹃花酸在尿液中含量减少。”

McDonald 敦促对当前的研究进行跟进。她说：“当前报告中发现的多血统骨关节炎相关变异体只是开始填补在识别促进多基因风险评分发展所需的血统无关骨关节炎相关变异体方面的空白。” “需要更大的祖先和种族多样化个体的样本量，以继续推动进步并纠正以前以欧洲白人为重点的研究强加的发现偏见。”

这项工作之所以成为可能，是因为在各地(包括伯明翰退伍军人事务部)为招募退伍军人做出了巨大而成功的持续努力，并辅以该团队的 UAB 生物信息学家的尖端数据科学方法：Preeti Lakshman Kumar、Ashwathy Nair 和 Vinodh Srinivasasainagendra。“让这个非凡的团队为超过 400,000 人进行基因分析，既令人生畏又令人兴奋，”麦克唐纳说。