小鼠研究提出了减少癌症幸存者心血管疾病的新治疗策略

纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心 (MSKCC) 的研究人员发现，放疗或蒽环类药物等常见的癌症治疗方法会激活关键的炎症信号通路，从而对心脏组织造成长期损害。该研究于 12 月 19 日发表在《实验医学杂志》 ( JEM )上，表明抑制这一途径可以降低癌症幸存者在以后的生活中患心脏病的几率。

许多癌症是用放射线和/或药物治疗的，这些药物通过破坏肿瘤细胞的 DNA 来杀死它们。但这些治疗也会损害患者健康细胞的 DNA。随着癌症患者的存活率持续上升，其长期后果越来越受到关注。例如，放射疗法或一类称为蒽环类药物的 DNA 损伤药物可能对心脏产生延迟的毒性作用，增加患心血管疾病(包括冠状动脉疾病或心力衰竭)的风险。一项研究发现，霍奇金淋巴瘤长期幸存者心血管疾病的发生率是普通人群的五倍。

MSKCC 的放射肿瘤学家 Adam M. Schmitt 说：“人们对 DNA 损伤在癌症治疗多年后导致晚期组织毒性的机制知之甚少。” “确定毒性的致病机制及其激活的早期生物标志物将为干预治疗以预防毒性提供机会。”

在他们的研究中，Schmitt 及其同事发现，在小鼠暴露于辐射或蒽环类药物一个月后，称为成纤维细胞的特定心脏细胞群激活了一组基因，这些基因促进了与病理性炎症和组织纤维化相关的各种免疫细胞类型的募集。在 3-6 个月内，小鼠出现心脏功能障碍的迹象，到 12 个月时，其中许多小鼠死于心力衰竭。

研究人员确定，这种病理过程是由称为 cGAS-STING 通路的免疫信号通路驱动的。这种途径通常会促进炎症反应，以响应来自致病细菌或病毒的 DNA 片段，但 Schmitt 及其同事推断，它也可能被响应辐射或蒽环类药物治疗产生的 DNA 片段激活。

缺乏 cGAS 或 STING 蛋白的小鼠免受 DNA 破坏性癌症治疗的毒副作用。他们没有表现出心脏炎症的迹象，心脏功能保持正常，并且在治疗一年后仍然活着。STING 蛋白的小分子抑制剂还可以保护小鼠免受放射疗法或蒽环类药物的毒性作用。

通过研究接受蒽环类药物治疗的乳腺癌患者，Schmitt 及其同事发现了 cGAS-STING 通路可能在人类心脏毒性中发挥类似重要作用的证据。cGAS–STING 信号传导诱导的关键炎症蛋白之一是 CXCL10，研究人员发现，在接受蒽环类药物治疗后，CXCL10 水平增幅最大的患者随后在超声心动图上显示出与心脏毒性相关的变化。

“总的来说，我们的数据表明，靶向 cGAS–STING 通路作为一种治疗方法具有巨大的潜力，可以预防 DNA 损伤性癌症治疗的心脏并发症，”Schmitt 说。“这些数据表明，利用 cGAS–STING 抑制剂预防 DNA 损伤性癌症治疗后的心血管疾病的临床试验是有必要的。”