使用洗瓶刷状纳米颗粒研究人员可以识别并提供抗癌药物的协同组合

使用药物组合治疗癌症可能比使用单一药物更有效。然而，找出药物的最佳组合并确保所有药物都到达正确的位置可能具有挑战性。

为了帮助应对这些挑战，麻省理工学院的化学家们设计了一种瓶刷状的纳米颗粒，它可以装载多种药物，其比例很容易控制。使用这些颗粒，研究人员能够计算并提供用于治疗多发性骨髓瘤的三种抗癌药物的最佳比例。

“人们对寻找癌症的协同联合疗法很感兴趣，这意味着它们利用了癌细胞的一些潜在机制，使它们能够更有效地杀死癌细胞，但通常我们不知道正确的比例是多少，”Jeremiah说。约翰逊是麻省理工学院的化学教授，也是该研究的资深作者之一。

在对小鼠的研究中，研究人员表明，与以相同比例给予三种药物但不受粒子束缚的情况相比，携带三种药物的纳米颗粒以他们确定的协同比例缩小肿瘤。研究人员说，这种纳米粒子平台有可能被用于提供针对多种癌症的药物组合。

哈佛医学院和Dana-Farber癌症研究所的医学教授IreneGhobrial和CepturTherapeutics总裁、麻省理工学院科赫研究所前临床研究员P.PeterGhoroghchian也是该论文的资深作者，该论文今天发表在《自然》杂志上纳米技术。斯特拉斯堡欧洲癌症研究所助理教授AlexandreDetappe和HungNguyen博士。'19是该论文的主要作者。

控制比例

使用纳米粒子递送抗癌药物可以使药物在肿瘤部位积聚并减少毒副作用，因为粒子可以保护药物免于过早释放。然而，只有少数纳米颗粒药物制剂获得FDA批准用于治疗癌症，并且这些颗粒中只有一种携带不止一种药物。

多年来，约翰逊的实验室一直致力于研究设计用于携带多种药物的聚合物纳米颗粒。在这项新研究中，研究小组专注于洗瓶刷状颗粒。为了制造颗粒，药物分子通过与聚合物结构单元结合而失活，然后以特定比例混合在一起进行聚合。这形成了从中央骨架延伸的链，使分子具有类似瓶刷的结构，并沿着瓶刷骨架具有灭活药物(前药)。将药物固定在主链上的接头断裂，释放出活性剂。

“如果我们想制造一个含有两种药物或三种药物或任意数量药物的洗瓶刷，我们只需要合成那些不同的药物共轭单体，将它们混合在一起，然后聚合它们。最终的洗瓶刷具有完全相同的尺寸形状像只有一种药物的洗瓶刷，但现在它们可以分布两种、三种或任何你想要的药物，”约翰逊说。

在这项研究中，研究人员首先测试了仅携带一种药物的颗粒：硼替佐米，用于治疗多发性骨髓瘤，这是一种影响一种称为浆细胞的B细胞的癌症。硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，一种防止癌细胞分解它们产生的过量蛋白质的药物。这些蛋白质的积累最终导致肿瘤细胞死亡。

当单独给予硼替佐米时，药物倾向于在红细胞中积聚，红细胞具有高蛋白酶体浓度。然而，当研究人员将他们的洗瓶刷前体药物版本给予小鼠时，他们发现这些颗粒主要在浆细胞中积累，因为洗瓶刷结构可以保护药物不被立即释放，使其能够循环足够长的时间以到达目标。

协同组合

使用洗瓶刷颗粒，研究人员还能够分析许多不同的药物组合，以评估哪些是最有效的。

目前，研究人员通过将实验室培养皿中的癌细胞暴露于不同浓度的多种药物来测试潜在的药物组合，但这些结果通常不会转化为患者，因为每种药物在人体内的分布和吸收不同。

“如果你将三种药物注射到体内，那么这些药物的正确比例同时到达癌细胞的可能性可能非常低。这些药物具有不同的特性，导致它们到达不同的地方，而且那极大地阻碍了这些已确定的协同药物比例的转化，”约翰逊说。

然而，将所有三种药物一起输送到一个颗粒中可能会克服这一障碍，并更容易提供协同比例。由于很容易用不同浓度的药物制造洗瓶刷颗粒，研究人员能够比较携带不同比例的硼替佐米和其他两种用于治疗多发性骨髓瘤的药物的颗粒：一种称为泊马度胺的免疫刺激药物和一种抗炎药地塞米松.

将这些颗粒暴露在实验室培养皿中的癌细胞中，揭示了协同作用的组合，但这些组合与使用未与洗瓶刷结合的药物确定的协同比率不同。

“这告诉我们的是，每当你试图开发一种最终计划在纳米颗粒中给药的协同药物组合时，你应该在纳米颗粒的背景下测量协同作用，”约翰逊说。“如果你单独测量药物，然后尝试制造具有该比例的纳米颗粒，你不能保证它会同样有效。”

新组合

在对多发性骨髓瘤的两种小鼠模型进行的测试中，研究人员发现，与以相同比例给予的游离药物和三种不同的单一药物洗瓶刷的混合物相比，具有协同比例的三种药物洗瓶刷显着抑制了肿瘤生长。他们还发现，他们的仅含硼替佐米的洗瓶刷在以较高剂量给药时在减缓肿瘤生长方面非常有效。尽管硼替佐米被批准用于治疗多发性骨髓瘤等血癌，但由于其有限的治疗窗和生物利用度，硼替佐米从未被批准用于实体瘤。

“我们很高兴看到bortezomibbottlebrush前药本身就是一种优秀的药物，与bortezomib相比显示出更高的疗效和安全性，这促使我们继续尝试将这种分子作为下一代蛋白酶体抑制剂引入临床”约翰逊说。“它具有与硼替佐米完全不同的特性，使您能够拥有更广泛的治疗指数来治疗硼替佐米以前未使用过的癌症。”

Johnson、Nguyen和YivanJiang博士'19成立了一家名为WindowTherapeutics的公司，该公司正致力于进一步开发这些颗粒以用于临床试验测试。该公司还希望探索可用于治疗其他类型癌症的其他药物组合。

Johnson的实验室还致力于使用这些颗粒来传递治疗性抗体和药物，并将它们与更大的颗粒结合起来，这些颗粒可以传递信使RNA和药物分子。“这个平台的多功能性为我们提供了创造新组合的无限机会，”他说。