对肿瘤生长机制的新见解

在许多情况下，癌症的物理表现及其随后的诊断方式是通过肿瘤、突变细胞的组织块和过度生长的结构。理解癌症发生什么问题的主要谜团之一与这些结构生长的环境有关，通常称为肿瘤微环境。

这些微环境在促进肿瘤存活、生长和扩散方面发挥作用。肿瘤可以以脉管系统、免疫细胞、信号分子和细胞外基质(ECM)的形式帮助生成它们自己的基础设施，细胞外基质是富含胶原蛋白的三维网络支持细胞支架。

ECM还有助于调节细胞通讯，在肿瘤微环境中，ECM可以通过为癌细胞提供结构支持和调节促进生长的信号通路，成为肿瘤生长的关键促进剂。

现在，由文理学院郭伟领导并发表在《自然细胞生物学》杂志上的一项新研究将肿瘤微环境中复杂的结构相互作用与触发肿瘤生长的信号联系起来。研究人员研究了在不同硬度的ECM上生长的癌性肝细胞，发现与肿瘤生长相关的硬化可以启动级联反应，增加被称为外泌体的小脂质包裹囊泡的产生。

“将这些外泌体想象成每个细胞发出的包裹，并且根据地址，它们被定向到其他细胞，”工程与应用科学学院生物工程教授RaviRadhakrishnan说，他是该论文的合著者。纸。

“通过记录发送的包裹数量、这些包裹上的地址、它们的内容，最重要的是，它们是如何被调节和产生的，我们可以更好地了解患者的肿瘤微环境与其独特的分子信号特征之间的关系，暗示更强大的个性化癌症疗法，”Radhakrishnan说。

虽然研究外泌体与肿瘤生长和转移的关系近年来已得到充分证明，但研究人员主要关注对它们的特征进行分类，而不是研究控制细胞间外泌体产生和穿梭的许多过程。作为宾夕法尼亚大学物理科学肿瘤学中心(PSOC)的成员，Guo和Radhakrishnan长期合作开展有关组织硬度的项目。对于本文，他们试图阐明硬化如何促进癌性细胞内信号转导中的外泌体运输。

“我们的实验室之前发现，高刚度会促进外泌体的分泌，”该论文的共同第一作者、郭实验室的研究生刘迪奥说。“现在，我们能够通过实验模拟硬化过程，并确定导致这种情况的分子途径和蛋白质网络，从而更好地将ECM硬化与癌性信号传导联系起来。”

郭的团队通过检查当癌细胞在坚硬的ECM上生长时被激活的通路来启动这一过程。“Rab蛋白家族是我们的首要候选者，因为它们负责产生外泌体并将它们从细胞中释放出来。我们研究了Akt，一种控制Rab蛋白的信号蛋白，”Guo说。

在僵硬的条件下，Akt被分子修饰，导致它与Rabin8相互作用，Rabin8是一种将Rab家族成员Rab8转变为活性形式的蛋白质。一旦激活，Rab8就会开始帮助细胞释放外泌体，“这进一步推动了肿瘤的生长，”郭说。

后来，当研究人员检查肝癌患者的组织样本并测试硬ECM的影响时，他们发现编码Notch信号通路的基因，参与细胞间通讯并已知可促进肿瘤生长，表达的更多。

“Notch通路与肝癌有关，其活性与肝损伤增加有关，”郭说。“所以，在未来，这些信息可以用来帮助临床医生更早地诊断癌症。”

“由于组织硬化，肝癌是美国和世界各地的一个主要问题，PSOC开始研究它，”PSOC主任DennisDischer说。“Wei和他的一些PSOC同事挖掘了患者数据以做出假设，并且非常引人注目地证明了ECM硬化最终会驱动肿瘤生长。他们已经揭开了可能导致靶向药物的潜在机制的许多方面的神秘面纱，但重要的新发现是生物活性释放的机械敏感触发。”

Wei及其团队在PSOC所做的工作服务于美国国家癌症研究所癌症生物学部发起的名为物理科学-肿瘤学网络(PS-ON)的计划的更广泛目标。PS-ON的项目主管EricM.JohnsonChavarria说，在这个领域工作的研究人员寻求通过应用物理、数学、化学和工程原理来更好地理解和控制癌症，以应对癌症研究中的复杂挑战。

JohnsonChavarria说：“这个PS-ONU01项目展示了跨学科合作解决癌症研究中突出问题的重要性。我期待肿瘤微环境、ECM和外泌体之间的这些物理特性和机制发现将对癌症产生更广泛的影响。推进癌症研究和治疗。”

在未来的研究中，研究人员希望检查癌细胞的外泌体分泌物影响免疫细胞的方式，并探究癌症如何吸收成纤维细胞(帮助产生结缔组织的细胞)来创造更适宜生长和转移的条件。