接受头颈癌放射治疗的女性

匹兹堡大学和匹兹堡大学医学中心的研究人员进行的一项研究结果表明，抗疟药羟氯喹(HCQ)还可能通过抑制导致耐药性的途径来提高化疗对某些类型癌症的有效性。

新报道的工作发现，在患有头颈鳞状细胞癌(SCCHN)的人类患者中，离子通道TMEM16A的高表达预示着生存率较差，并且TMEM16A通过驱动隔离参与促进顺铂耐药的过程。顺铂进入溶酶体。研究小组随后利用SCCHN小鼠模型证明，使用溶酶体抑制剂HCQ和顺铂的联合疗法可抑制体内顺铂耐药肿瘤的生长。

共同通讯作者UmamaheswarDuvvuri博士、UPMCHillman癌症中心头颈外科医生、皮特医学院耳鼻喉科教授领导的研究人员在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上报告了他们的发现，在一篇题为“溶酶体抑制使表达TMEM16A的癌细胞对化疗敏感”的论文中，他们得出结论，“这些结果揭示了癌症耐药性的治疗模型、其逆转以及TMEM16A的作用……HCQ的重新用途最终可能会转化为对抗细胞毒性疗法的耐药性。”研究人员目前还正在设计一项II期临床试验，以评估使用羟氯喹和顺铂的组合对头颈癌患者的治疗。

作者写道，SCCHN是一种毁灭性的疾病，尽管治疗方法最近取得了进展，但治愈率仍然很低。顺铂是最常用的SCCHN化疗药物，但治疗失败很大程度上是由于对该药物的耐药性。研究人员继续说道：“尽管用于实施这些治疗的方法取得了进步，但许多患者以顺铂为基础的治疗方案失败，随后出现复发和疾病特异性死亡率。”“更好地了解影响顺铂敏感性的机制将使我们能够确定新的治疗策略，以潜在地规避顺铂耐药性。”

Duvvuri进一步指出，“在护理头颈癌患者时，我经常看到化疗失败。顺铂是一种非常重要的化疗药物，但肿瘤对顺铂的耐药性是一个巨大的问题。我的实验室有兴趣了解耐药机制，以便我们能够找到更好的方法来治疗这些患者。”尽管研究人员试图阐明影响顺铂敏感性和耐药性的分子机制，但他们仍然对耐药机制没有全面、明确的了解。

先前的研究发现，一种名为TMEM16A的蛋白质与患者肿瘤的顺铂耐药性有关。这种蛋白质的过度表达发生在约30%的头颈癌中，也与生存率降低有关。TMEM16A是钙激活的氯离子通道。离子通道蛋白横跨细胞的外膜，为氯离子提供通道，调节肌肉和神经的激活以及盐和水的运输。由于氯离子转运受损通常与癫痫、囊性纤维化和肾结石等神经系统和肾脏疾病有关，因此Duvvuri对TMEM16A与癌症之间的联系感到惊讶。“为什么离子通道在癌症中上调一直是一个谜，”他说。“这项研究为解决这个难题提供了重要线索。”

新研究表明TMEM16A促进顺铂在称为溶酶体的细胞区室中的排出。在健康的细胞中，溶酶体就像一个回收和废物处理系统，分解分子以供再利用并排出细胞碎屑。有趣的是，作者评论道：“新的证据表明癌细胞主动调节其溶酶体以促进药物的隔离和排出。因此，顺铂的溶酶体隔离和胞吐作用很可能受到癌细胞的积极调节。”

第一作者、匹兹堡大学博士后研究员AvaniVyas博士表示，新报告的结果表明，在过度表达TMEM16A的肿瘤中，离子通道蛋白驱动一种新的信号通路，促进溶酶体的产生，从而将顺铂从细胞中隔离和排出。。Vyas及其同事在论文中评论道：“TMEM16A过度表达与溶酶体基因表达和溶酶体数量的增加有关，表明溶酶体生物发生增加。”

基于TMEM16A表达与增强的胞吐作用之间的证据，研究小组测量了经顺铂处理的细胞中铂的含量，这些细胞被设计为过度表达TMEM16A。“我们发现，与对照细胞相比，TMEM16A过表达细胞保留的细胞内铂较少，”他们指出。“总的来说，这些数据强烈表明TMEM16A促进溶酶体胞吐作用，导致细胞顺铂水平降低。”

共同通讯作者、匹兹堡大学生物科学副教授基里尔·基谢廖夫博士评论道：“我们表明癌细胞具有丢弃化疗药物的主动机制。在从根本上剖析这一过程并将TMEM16A确定为关键节点后，下一步是测试用羟氯喹破坏这一过程是否具有转化潜力。”

羟氯喹是一种抑制溶酶体功能的抗疟药。研究人员解释说：“我们选择利用HCQ的抗溶酶体特性来探索这种已获得FDA批准的药物的潜在抗癌功能。”为了评估其治疗顺铂耐药癌症的潜力，研究小组首先将人类癌细胞植入到受精鸡蛋中胚胎周围的膜上。他们发现，同时用羟氯喹和顺铂处理的鸡蛋比单独用顺铂处理的鸡蛋有更多的肿瘤细胞死亡。

同样，在携带来自顺铂耐药癌症个体的肿瘤(患者来源的异种移植物;PDX)的小鼠中，羟氯喹和顺铂的组合比单独使用任一化合物更大程度地减缓了肿瘤生长。“我们用载体对照或顺铂(加或不加HCQ)治疗携带这种PDX的小鼠……”研究人员解释道。“HCQ治疗恢复了PDX对顺铂的敏感性，表明溶酶体抑制增强了顺铂的体内毒性。”

“这些实验表明羟氯喹与顺铂具有协同作用，”Duvvuri总结道。“这与患者相关，因为重新利用羟氯喹(一种现有药物)将使我们能够比使用新化合物更快地将这些发现转化为临床。”正如作者进一步指出的那样，“从转化的角度来看，这些数据表明TMEM16A是预测顺铂耐药性的潜在生物标志物。”