小分子肝素解毒化合物可减少小鼠出血

西班牙国家研究委员会(CSIC)加泰罗尼亚高级化学研究所(IQAC-CSIC)的研究人员发现并合成了许多抑制肝素作用的分子，肝素是治疗血栓风险患者最常用的抗凝剂。有时，阻断肝素的活性可能是必要的，例如，当患者面临手术干预以避免失控的出血时。使用两种新型肝素解毒剂分子对小鼠进行的测试产生了有希望的结果，研究人员认为这可能是药物设计道路上的第一步。

IgnacioAlfonso博士、DanielCarbajo博士及其同事在《药物化学杂志》上发表的一篇题​​为“体外和体内肝素解毒剂的动态组合优化”的论文中描述了他们的进展，其中他们报告说，“……都前小鼠体内和体内凝血试验表明，优化后的分子是有效的解毒剂，有可能用作肝素逆转药物。”

作者指出，肝素广泛用作抗凝剂，但也用作抗病毒和抗癌剂。该药物最近被用于帮助预防冠状病毒患者和孕妇的血栓。然而，在用药过量、危及生命的出血或高风险手术的情况下，临床医生最好能够获得有效的肝素逆转剂。“虽然它是最常见的抗凝血药物之一，但它并非没有危险，因此拥有一套有效且多样化的解毒剂至关重要，”阿方索说。“对于有血栓风险的患者来说，肝素治疗非常常见。然而，在某些情况下会出现过敏反应或服用过量，这会导致出现明显的瘀伤甚至失控的出血……这对于接受肝素治疗、需要紧急或意外手术(例如，严重外伤或心血管事故后)的患者尤其重要。在这些情况下，抑制血液中循环的肝素对于避免因失血过多而引起的并发症至关重要。”

硫酸鱼精蛋白是目前用于中和肝素作用的解毒剂，但它是一种高分子量药物，因此可能有缺点。“……考虑到使用高分子量药物的普遍缺点，寻找能够恢复肝素抗凝作用的替代小分子是当前研究的热门话题，”研究人员写道。目前，市场上尚无抑制肝素抗凝作用的小分子药物。“……由于这种阴离子多糖的物理化学特性，寻找基于小合成分子来控制血液凝固的肝素解毒剂仍然是一项具有挑战性的任务，”作者继续说道。

在AngewandteChemie国际版2018年发表的一篇文章中，研究人员描述了使用动态组合化学(DCC)系统来识别一种在体外抑制肝素作用的简单分子。该方法将针对特定应用的分子的选择、鉴定和制备结合在一个过程中，加速了新功能化合物的开发。他们在《药物化学杂志》论文中解释道：“动态共价化学不需要详细了解靶标的结构特征，因为靶标本身会从潜在配体的动态组合库(DCL)中选择和放大最有效的结合物。”

肝素分子有限的结构信息和异质性使其成为动态组合化学模型的良好候选者，因为该方法不需要目标分子结构的详细知识。在他们新报告的工作中，Alfonso和同事应用了相同的DCC方法进行更广泛的筛选，这导致发现了作为肝素解毒剂具有更大潜力的新分子。

“在这项工作中，我们扩展了动态库的分子多样性，从而产生了更广泛的分子识别空间，”该团队进一步指出。他们说，这个库更好地涵盖了有效识别肝素的结构基础，并鉴定了具有药物潜在应用的更有效的结合剂。“此外，更大的结构多样性可以通过将动态共价筛选中的反应与凝血活性相关联，来验证动态组合化学方法开发有效命中的方法。”

这项新研究发现了有前景的肝素解毒化合物。阿方索评论道：“……体外酶测定发现筛选结果与肝素抑制之间存在极好的相关性，从中获得了一小部分具有良好活性的分子。”从所得化合物中，有两种(命名为3FF和3AC)的体外活性明显优于2018年报告的研究中获得的活性，并且在体内进行了测试，产生了优异的结果。研究人员表示：“结果清楚地表明，3FF和3AC都是体内Hep的有效解毒剂，可大大减少肝素化小鼠的出血。”

阿方索总结道：“这项研究代表了对我们方法的明确验证。”研究小组认为，报告的结果强调了针对复杂且难以捉摸的生物聚合物的动态组合化学的力量，并且代表了一种“极其方便”的筛选方案，用于识别难以捉摸的生物大分子的强结合剂。“因此，动态组合筛选被证明是一种非常强大的工具，可以在未来药物的开发中发现新的药物，而传统方法很难成功。”