研究表明细胞的抗衰老结构可以设定癌细胞可以承受的损伤阈值

由InstitutodeMedicinaMolecularJoãoLoboAntunes-iMM小组组长ClausM.Azzalin领导的一项新研究今天发表在著名的科学杂志《国家科学院院刊》(PNAS)上，首次表明该细胞的抗衰老结构——端粒——可以设定癌细胞可以承受的损伤阈值，超过该阈值细胞就不能继续分裂和死亡。这些结果为癌症治疗开辟了新的可能性。

端粒是染色体的末端，在每次细胞分裂时不断缩短，起到细胞衰老时钟的作用。大多数癌细胞能够通过端粒酶的作用停止这个衰老时钟，端粒酶是一种抵消染色体末端缩短的分子。但是大约10%的人类肿瘤是由一种癌细胞-ALT细胞组成的，这些细胞能够在没有端粒酶作用的情况下维持其端粒，并且对常规化疗特别有抵抗力。ALT细胞能够在每次细胞分裂时在其端粒中保持受控水平的DNA损伤，而这一特征是它们的端粒被拉长所必需的，从而允许它们无限期地分裂。

现在，iMM的BrunoSilva和ClausM.Azzalin发现这种损伤的来源是TERRA，这是一种由端粒产生的RNA分子。“当TERRA的水平增加时，端粒的损伤也会增加，这会变得如此严重，以至于即使是通常更具抵抗力的癌细胞也无法再繁殖”，该研究的第一作者布鲁诺·席尔瓦开始解释道.“以前，我们发现这种分子-TERRA-在破坏DNA的过程中起着重要作用。现在，我们弄清楚了这些ALT细胞内部发生的分子机制”，ClausM.Azzalin补充道。

虽然在正常细胞中，TERRA仅以非常低的水平存在，其生理功能仍然很大程度上未知，但在ALT细胞中，TERRA分子自然更丰富。然而，当研究小组使用分子工具进一步增加ALT癌细胞内的TERRA水平时，他们观察到端粒DNA中的损伤累积。“这种操作对ALT癌细胞有两个输出：首先，受损端粒的维持被激活，其次，为了恢复这种损伤，其他端粒被使用和丢失。癌细胞的后果是灾难性的!细胞无法承受多个端粒受损并停止分裂”，布鲁诺席尔瓦解释道。

关于这些结果的重要性，ClausM.Azzalin补充道：“这使得TERRA成为一种独特的多功能治疗靶点。通过降低其水平，我们可以阻止端粒维持，正如我们之前所展示的，而通过增加TERRA水平，我们可以提高对癌细胞的破坏程度是不可持续的，最终导致细胞死亡”。这些令人兴奋的结果为基于TERRA生产的操作开发治疗ALT癌症的治疗方案打开了一个新窗口。

这项工作是在iMM进行的，由“laCaixa”基金会的健康与研究计划、FundaçãoparaaCiênciaeaTecnologia(FCT，葡萄牙)和欧洲分子生物学组织(EMBO)资助。