研究人员对溶食的分子机制提供了重要的见解

自噬是细胞用来去除不需要或损坏的成分的自我降解过程。有几种形式的自噬，包括巨自噬，它是一种批量降解系统，用于将细胞胞质溶胶中的物质靶向称为溶酶体的细胞器进行酶分解。然而，有时甚至溶酶体本身也需要降解。最近，大阪大学的研究人员研究了如何选择和标记受损溶酶体以进行清除的具体分子细节。

在最近发表在Cell Reports上的一篇文章中，该团队描述了一种称为溶酶体的过程，这是一种特定形式的选择性自噬，负责清除受损的溶酶体。先前的研究表明，毒素、脂质、胆固醇或尿酸盐晶体等物质会破坏溶酶体。除了使细胞器功能失调外，这种损伤还可以诱发氧化应激和炎症，从而导致疾病发展。因此，细胞使用溶血来解决这个问题。然而，控制细胞如何识别受损溶酶体并靶向它们进行降解的机制尚不完全清楚。

我们从先前的研究中知道，溶酶体可以通过称为多泛素化的过程被一种特定的酶 SCF FBXO27标记。仅在大脑和肌肉组织中观察到SCF FBXO27的表达，因此我们假设在其他细胞类型中必须存在另一种更普遍存在的酶来进行溶菌吞噬。”

该团队使用涂有试剂的聚苯乙烯珠子，该试剂可以诱导内体损伤，然后被泛素化。然后他们通过离心分离珠子，并使用一种称为质谱的方法来识别与它们相关的蛋白质，最终将列表缩小到 123 种蛋白质。

“借助分子技术，我们可以抑制这些不同蛋白质的表达，我们发现称为 CUL4A、DDB1 和 WDFY1 的蛋白质构成了一个对溶酶体损伤作出反应的复合物，”该研究的资深作者 Maho Hamasaki 解释说。

进一步的表征表明，这种复合物在溶血过程中优先发挥作用并促进泛素分子的添加。WDFY1 蛋白是特异性识别受损溶酶体所必需的。

“然后我们想知道溶酶体的哪一部分被这种蛋白质复合物识别，”Teranishi 说。“检查了许多溶酶体蛋白，直到我们发现 LAMP2 是被 CUL4A 复合物泛素化的蛋白。”

该团队还发现，LAMP2 的存在及其与 WDFY1 的相互作用对于启动溶食过程至关重要。总体而言，这些发现提供了对溶血作用核心的分子机制的重要见解。这也可能有助于对抗该过程失调的疾病。未来，研究人员计划确定有关 CUL4A 复合体如何识别 LAMP2 的更精确细节。