研究人员鉴定了在某些癌症治疗方案中可能保护心脏的蛋白质

蒽环类药物是一类化疗药物，可有效治疗多种癌症，包括白血病、淋巴瘤和乳腺癌。蒽环类药物——如常用于治疗乳腺癌的多柔比星——通过破坏 DNA 来杀死癌细胞。然而，这些有效的化学疗法也会对大约 10% 的患者的心脏产生毒性作用，最终导致心力衰竭，尤其是对既往患有心血管疾病的老年患者。目前，医生缺乏强有力的策略来预测哪些患者有患这种蒽环类药物相关心脏损伤的风险——称为心脏毒性，心脏功能下降可能导致心力衰竭——或在早期阶段检测到它。

现在，由贝斯以色列女执事医疗中心 (BIDMC) 的研究人员领导的一个团队发现了一种与蒽环类药物相关的心脏毒性发作有关的蛋白质。在对接受乳腺癌治疗的女性进行的两项研究中，血液中循环的称为血红素结合蛋白的蛋白质水平与心脏毒性增加有关。在老鼠身上进行的后续研究表明，这种蛋白质具有保护心脏的特性。这些发表在《 科学进展》杂志上的发现表明，人体会产生这种蛋白质，作为一种针对治疗引起的心脏毒性的保护措施。如果是这样，临床医生有一天可能会使用这种蛋白质通过简单的血液测试来监测接受蒽环类癌症治疗的患者是否有心脏功能异常的迹象。

“鉴于老龄化人口中心力衰竭和癌症的负担不断增加，开发新的生物标志物和心脏保护策略对于最大限度地减少癌症治疗相关心脏毒性的影响至关重要，”资深通讯作者 Aarti Asnani 医学博士说，心脏病专家和 BIDMC 心脏肿瘤学项目主任。“这项研究确定了循环血红素结合蛋白的诱导是一种与接受蒽环类药物治疗的患者相关的心脏保护机制。”

Asnani 及其同事研究了 30 名被诊断患有乳腺癌并计划接受蒽环类化疗的女性。在接受多柔比星方案之前，参与者在基线时进行了血液检查和其他数据收集。在研究期间每三个月获取一次问卷、血样和超声心动图。

在开始癌症治疗三个月后，科学家们发现整个参与者队列的心脏功能总体下降，其中 6 名患者在一年内出现心力衰竭症状。在此期间，研究人员监测了参与者血浆中循环的 1,317 种蛋白质。该团队观察到总共 39 种蛋白质的变化，其中血红素结合蛋白的增加与早期心脏毒性的相关性最强。对 31 名女性进行的第二项研究得出了几乎相同的结果。

“基于这些人类发现，我们使用了一种小鼠模型，该模型密切反映了在接受多柔比星治疗的患者中观察到的心脏问题，”第一作者、BIDMC 心血管医学部博士后研究员 Jing Liu 医学博士说。“正如我们在患者身上看到的那样，在完成化疗后 24 小时内小鼠血浆血红素结合蛋白升高，并且与随后的心脏功能密切相关。”

在确定了蒽环类药物引起的心脏毒性与血红素结合蛋白水平升高之间的明确联系后，科学家们试图确定血红素结合蛋白的功能作用。当研究人员用多柔比星治疗野生型(正常)实验室小鼠时，他们发现给予血红素结合蛋白可以预防心功能障碍的发展。然而，当他们对缺乏天然存在的血红素结合蛋白的转基因小鼠进行类似实验时，与野生型小鼠相比，血红素结合蛋白缺陷小鼠表现出阿霉素心脏毒性增加。研究结果表明，人体可能会产生血红素结合蛋白，作为对蒽环类药物引起的心脏损伤的保护性反应。

“这些发现可作为未来研究的基础，以开发血红素结合蛋白作为生物标志物和对有化疗相关心脏毒性风险的患者的保护性疗法，”Asnani 说，他也是 BIDMC 癌症研究所的准成员。“我们现在正在努力研究我们的发现是否适用于更多不同性别和其他类型癌症(如淋巴瘤)的患者。”

共同作者包括 BIDMC 的 Sarah Lane、Rahul Lall、Laurie Farrell 和 Robert E. Gerszten;都灵大学的 Michelle Russo、Emanuela Tolosano 和 Alessandra Ghigo;马萨诸塞大学洛厄尔分校的 Melis Debreli Coskun 和 Jonghan Kim;休斯顿卫理公会心脏与血管中心的 Raquel Araujo-Gutierrez 和 Barry H. Trachtenberg;和宾夕法尼亚大学医院的 Marielle Scherrer-Crosbie。

这项工作得到了国立卫生研究院(赠款 K08HL145019 和 R01HL 163172)和心脏协会(#20POST352109680)的支持。Asnani 曾担任 Sanofi、AstraZeneca 和 Cytokinetics 顾问委员会的顾问或服务，并担任与 Genentech 签订的赞助研究协议的首席研究员，所有这些均与当前工作无关。Ghigo 是 Kither Biotech 的联合创始人和董事会成员，该公司是一家开发用于治疗呼吸系统疾病的 P13K 抑制剂的医药产品公司，与本文中的陈述不冲突。其他作者声明他们没有竞争利益。