小鼠血液中缺失Y染色体导致心脏功能障碍

W1905年，内蒂·史蒂文(NettieSteven)在研究粉虫黄粉虫(Tenebriomolitor)时发现了Y染色体，她将其确定为性别决定染色体。事实证明，除了决定性别之外，染色体还具有重要的功能。根据7月14日发表在《科学》杂志上的一项研究，骨髓细胞中缺乏Y染色体会导致心力衰竭。

这项工作由瑞典乌普萨拉大学的遗传学家LarsForsberg和弗吉尼亚大学的KennethWalsh领导。他们的团队将注意力集中在Y染色体(mLOY)的嵌合体丢失上，这是一种男性体细胞，尤其是白细胞丢失​​Y染色体的情况。这种与吸烟密切相关的疾病影响了英国生物库队列中40%以上的70岁男性，并且与包括阿尔茨海默病在内的一长串疾病有关。

参见“消失的Y染色体”

在之前的一项研究中，Forsberg和他的同事发现男性血细胞中Y染色体的缺失会增加他们患癌症和死于任何原因的几率，在新的研究中，他和Walsh继续探索这如何损失会影响心脏。在新报告发布之前，一项研究已经确定了Y染色体丢失与心血管疾病之间的关联;作者说他们想更进一步，找出这种关系是否是因果关系。该团队通过使用CRISPR删除其着丝粒来敲除小鼠骨髓细胞中的染色体，这反映了男性Y染色体的退化。这种修饰成功地在81%的小鼠中诱导了血液嵌合现象，即一个个体有两组基因不同的细胞，在这种情况下，一组带有Y染色体，另一组不带有Y染色体。研究人员报告说，这种情况与与阿尔茨海默病有关的男性Y染色体(mLOY)嵌合体缺失水平一致。在这项研究中，研究小组观察到这些小鼠的寿命比未修饰的对照组短。

当研究人员使用超声波观察mLOY小鼠的心脏时，他们注意到心肌病(一种心肌慢性疾病)的发展会随着年龄的增长而恶化。进一步的分析表明，心脏中成纤维细胞(一种为伤口愈合提供物质的细胞)和更多疤痕组织(称为纤维化)的数量增加了。研究人员在他们的论文中提出，快速纤维化可以作为mLOY引起的心脏功能障碍的标志。

只有40%的mLOY小鼠存活到19个月大，而对照组的这一比例超过50%。总的来说，Forsberg说，这项研究表明“这不仅仅是一种关联。Y的损失对心血管疾病的风险有因果影响。”

为了了解他们的发现如何适用于人类，该团队分析了英国生物银行中超过200,000名男性的生存数据。他们发现，在平均11.5年的随访时间内，与没有mLOY的男性相比，超过40%的白细胞丢失​​Y染色体的男性患高血压性心脏病等心血管疾病的风险增加了31%。

未参与这项研究的德克萨斯大学西南医学中心心脏病专家约瑟夫希尔说，研究小组进行了一项“有趣的分析”，提供了Y染色体丢失、衰老和心脏病之间存在机制联系的证据。

希尔指出，纤维化是一种复杂的疾病。例如，它在心脏病发作期间是一个受欢迎的发展，因为它促进愈合，但当它从高血压中出现时会构成威胁。“纤维化是多方面的。它[can]双向切入：在某些情况下您不想以纤维化为目标，而在其他情况下您希望在治疗上以纤维化为目标。Hill解释说，作者建议这可能是一个特殊的例子，“在治疗上靶向纤维化将是有益的”。

“这当然很有趣，它非常符合纤维化是由炎症驱动的结构，”南卡罗来纳医科大学的DonRockey说，他研究纤维化但没有参与这项研究。他说他很想知道这种现象是否发生在肝脏或肾脏等其他器官中。然而，他补充说，目前尚不清楚Y染色体的丢失如何导致心脏发炎。

Forsberg和他的团队还探索了如何逆转Y染色体缺失造成的损害。他们用一种抗体来治疗mLOY小鼠，该抗体靶向一种叫做TGFβ1的蛋白质，这种蛋白质有助于成纤维细胞在心脏中的扩散。mLOY小鼠心脏中成纤维细胞增殖的速度下降，从而逆转了心脏功能障碍。“心脏中失去Y的免疫细胞。..用这种TGFβ1刺激成纤维细胞，从而增加纤维化。我们在老鼠身上看到的是，如果我们阻断信号通路，纤维化就会消失，”Forsberg说。“这[当然]必须仔细研究，但它在老鼠身上起作用，所以它也可能对人类起作用。”