研究揭示了有关细胞可塑性过程的新线索

长期以来，研究人员一直认为，一旦细胞开始沿着其分化路径发展，即长成皮肤细胞、肝细胞或神经元，该路径就无法改变。

但在过去的二十年里，科学家们已经意识到这条途径更为复杂。现在，密歇根大学的一个研究小组以斑马鱼为模型，发现人体线粒体中的一个循环——细胞内为身体产生能量的细胞器——可能会让细胞退回到分化的路径上。他们的研究结果发表在美国国家科学院院刊上。

“细胞的命运和分化就像一个球从山上跑下来，这个球就是干细胞，干细胞分裂成为祖细胞，成为未来的皮肤、神经元、肝脏、肌肉细胞。那个球只有从上坡跑到下坡是很长一段时间的想法，”分子、细胞和发育生物学教授、神经科学本科项目主任段存明说。

“人们还认为成人组织再生也是如此。如果你割伤了皮肤或受伤了肌肉，这个想法是，有这个成体干细胞群在做同样的事情：它们是一个从山上滚下来的球。但开始在过去的几十年里，研究人员表明这过于简单化了。”

现在，Duan说，研究人员了解到细胞可以越过山丘并变成不同的细胞类型，并且细胞可以返回山丘并成为前体细胞以产生更多细胞。例如，在人类胰腺中，称为α细胞的细胞会产生一种称为胰高血糖素的激素。胰腺中的β细胞产生激素胰岛素。但是α细胞可以变成β细胞。

如果细胞受到压力或受伤，它们也会去分化。例如，如果β细胞可以去分化，成为前体细胞并产生更健康的β细胞。

最近的研究表明，去分化实际上并不是独一无二的：如果你伤害组织，许多完全分化的细胞可以滚回山上，Duan说。癌细胞也表现出这种可塑性，这使得治疗它们的能力变得复杂。

但之前了解去分化过程的研究是在人工系统中完成的，Duan说。你不能通过手术切除部分鱼心或切除部分哺乳动物肝脏来研究细胞过程。因此，段和他的研究团队在斑马鱼身上开发了一个模型。

在该模型中，研究人员用照亮这些细胞的绿色荧光蛋白标记钙离子运输上皮细胞。利用这一点，他们能够诱导这些分化的细胞重新进入细胞周期并可视化细胞分裂，并特别放大涉及线粒体的过程。

线粒体通常被称为细胞的“发电站”。它们产生ATP，一种在所有活生物体的细胞中携带能量的分子。但线粒体的作用远不止于此，Duan说。当它们分解糖产生ATP时，它们还会产生所谓的活性氧或ROS，这是一种可导致细胞损伤的高反应性化学物质。

然而，当线粒体以正确的量释放线粒体ROS时，它们充当信号分子。研究小组发现，当诱导细胞去分化和增殖时，ATP的产生增加，这些细胞中的线粒体ROS水平升高。

当ROS水平上升时，一种在细胞应激反应中起作用的酶Sgk1也会在细胞质中增加。然后，Sgk1从细胞质移动到线粒体，在那里它磷酸化合成ATP的酶并触发ATP的产生。

为了测试这个循环对细胞去分化能力的影响，研究人员阻断了这个循环中的每一步。

“我们认为这实际上是细胞在细胞周期中回滚所必需的，”Duan说。“在我们的系统中，如果我们敲除ATP蛋白酶，如果我们敲除Sgk1，如果我们阻断ROS的产生——如果我们阻断任何步骤，细胞就不能再回到细胞周期。”

研究人员随后检查了活人乳腺癌细胞中的线粒体环，发现在人乳腺癌细胞中发生了相同的步骤。他们说，这表明这是一种普遍保留的机制，对大多数细胞都有用。

癌细胞是Duan和他的团队的一种细胞类型，希望这一发现有朝一日能成为目标。了解细胞可塑性在组织再生的再生生物学中很重要，但它对癌症等疾病也很重要。

“癌细胞也有这种可塑性，这被认为是我们为什么不能轻易治疗癌细胞的主要挑战之一。如果你消除一个癌症干细胞，另一个可以回来，”段说。

接下来，Duan希望更好地了解其他细胞类型中的这种线粒体环路，并希望有一天可以针对该通路进行组织再生和预防异常生长，例如癌症。

“细胞和动物比我们意识到的更有弹性。它们更具可塑性。我们过去认为它们有点僵硬，”他说。“线粒体在细胞中发挥的作用比我们想象的要重要得多。我们发现了一种非常复杂的途径，它在亚细胞水平上起作用，它决定了细胞的弹性和可塑性。”