限制蛋氨酸可使患有侵袭性脑癌的小鼠寿命延长50%

有些脑癌比其他脑癌更容易治疗，虽然许多实体瘤可以通过手术切除，但其他脑癌，如弥漫性中线神经胶质瘤(DMG)，则要棘手得多。匹兹堡大学医学院(Pitt)的研究人员在实验室培养的细胞和小鼠模型中进行的研究结果现在可能表明开发出一种可能更好的非侵入性方法来帮助改善DMG肿瘤治疗。

来自匹兹堡大学和匹兹堡UPMC儿童医院的医师科学家发现，DMG肿瘤独特地依赖于蛋氨酸——一种人类从饮食中获取的必需氨基酸。研究结果表明，开发专门针对大脑癌细胞而非身体其他部位的蛋氨酸加工机制的药物，可能会为新的非侵入性治疗方法的开发铺平道路。减少饮食中的蛋氨酸可能对DMG肿瘤患者有益也是可行的。

“这些肿瘤的致命弱点是它们生长迅速并消耗大量营养，”皮特大学神经外科助理教授SameerAgnihotri博士说。“将代谢方法(饮食的改变)与下一代科学工具相结合，可能会成为利用我们对癌细胞营养需求与正常细胞有何不同的理解的一种方式，并在未来带来更有效的个性化癌症治疗。”

Agnihotri及其同事在《自然癌症》杂志上发表了一篇题为“MAT2A丢失会损害蛋氨酸代谢，并通过调节表观基因组代表H3K27M突变神经胶质瘤的脆弱性”的论文，描述了他们的研究和发现。

脑癌是儿童中第二常见的癌症类型，仅次于白血病。但与白血病不同的是，由于上世纪的医学进步，白血病的存活率相对较高，脑癌是儿童癌症死亡的头号原因。而且，在所有脑癌中，DMG尤其致命。“2021年世界卫生组织(WHO)中枢神经系统癌症分类建立了一个新的极具侵袭性的高级神经胶质瘤亚类(IV级)，称为DMG，其中包括大多数弥漫性内源性脑桥神经胶质瘤(DIPG)，”作者写道。

“携带组蛋白3赖氨酸27(H3K27M)驱动突变的DMG是具有独特表观基因组的无法治愈的脑肿瘤……在通常诊断为儿童和年轻人的胶质瘤子集中发现H3K27M突变已经产生了可能的治疗敏感性，但这些肿瘤仍然普遍存在致命的，”作者补充道。事实上，研究人员进一步指出，“......携带DIPG和H3K27M突变的患者的五年生存率低于10%，中位生存时间为9-12个月。”被诊断患有DMG肿瘤的儿童预计寿命不到一年。

中脑是DMG肿瘤经常出现的地方，它是连接大脑皮层(负责复杂信息处理、逻辑推理和思维的区域)与脊髓的关键连接点。由于DMG肿瘤深埋在大脑内部，因此手术可能是不可能的，而且它们通常对放射治疗没有反应。

“在成人中成功测试过的标准化疗方法对于患有此类癌症的儿童来说没有一个是本垒打，”阿格尼霍特里说。“儿童癌症与成人癌症非常不同。在幼儿中，脑肿瘤在大脑试图正常发育时生长，因此抗癌疗法可能会产生许多副作用。”

然而，DMG细胞可能具有特殊的脆弱性，可被利用来获得治疗效果。对这些细胞遗传密码的仔细分析表明，它们有一个独特的特征——为DNA提供结构支持的蛋白质突变——这使得它们特别容易受到蛋氨酸耗尽的影响。

蛋氨酸是九种氨基酸(AA)之一，这些氨基酸是我们的身体用来制造蛋白质的基本成分，被称为“必需氨基酸”。人体缺乏从头开始制造蛋氨酸的机制，因此我们只能从饮食中获取这种氨基酸。家禽和豆类是富含蛋氨酸的食物的例子。

为了查明控制癌细胞的饮食是否可以减缓DMG肿瘤的生长，研究人员首先将细胞放入培养皿中，并记录它们在一次消耗一种营养物质时的行为。当细胞中的蛋氨酸耗尽时，癌细胞的生长就会受到显着抑制。“H3K27M突变细胞高度依赖蛋氨酸，”研究人员指出。然后他们想更详细地研究这种依赖性。科学家指出，蛋氨酸不仅仅具有一种功能，他们假设识别对其代谢重要的基因将有助于表明该过程的哪些方面对于肿瘤生长至关重要。他们报告说：“通过短干扰RNA筛选来探究蛋氨酸循环依赖性，发现蛋氨酸腺苷转移酶2A(MAT2A)是这些肿瘤中的一个关键漏洞。”该酶催化从蛋氨酸生成SAM[S-腺苷蛋氨酸]，并作为甲基转移酶(MTase)反应的辅助因子。

研究人员还表明，去除这种将蛋氨酸转化为许多细胞功能所必需的其他成分的关键酶，可以抑制癌细胞的生长，并提高患有侵袭性DMG癌症的小鼠的存活率。DMG小鼠模型实验证实，对动物进行蛋氨酸限制(MR)饮食可将预期寿命延长近50%。研究小组表示，结果“……表明MR饮食或MAT2A敲除代表了DIPG细胞的治疗靶点。”

有趣的是，作者在发表的论文中指出，“蛋氨酸是一种必需的AA，其饮食限制已被证明可以延长多种生物体的寿命……目前，放射是唯一被批准用于DMG和DIPG的治疗方法。MR饮食延长了几种体内癌症模型的生存期，患者数据令人鼓舞。”

该团队目前正忙于制定一项临床试验提案，以测试针对人体蛋氨酸代谢的药物。他们乐观地认为该试验的启动不会太远。研究小组总结了他们在《自然癌症》论文中报告的发现，指出：“……我们提供了一种基本原理和治疗策略，通过这种策略，针对代谢脆弱性将成为治疗脑肿瘤的一种方法，开辟了一条尚未充分探索的治疗途径。这项研究提供了一种可能性，即饮食调节可以为无法治愈的儿童脑肿瘤提供一种有前景的治疗方法。”