数据驱动的机制方法可能有助于降低药品成本和治疗疾病
西弗吉尼亚大学(WVU)的一位科学家表示，一种新的数据驱动机制方法可以预测组织内的细胞类型，这将有助于降低药物成本并治疗难以开发药物的疾病。化学和生物医学工程系教授DavidKlinke博士开发并测试了一种机械方法来预测特定组织内不同细胞类型的数量和功能，以及当恶性细胞获得分泌蛋白质的能力时它们如何变化。
“最终，我们希望开发出能够扩大免疫疗法临床益处的药物，”克林克指出，他也是西弗吉尼亚大学医学院的兼职助理教授和癌症研究所的成员。
机械模型是由专家手工创建的，但研究人员对生物学的理解存在差距，因为据报道90%的研究出版物只关注人类20%的基因。这项研究发表在《自然通讯》上，题为“数据驱动的学习致癌基因表达如何局部改变异细胞网络”，通过筛选大型数据集来预测恶性细胞分泌一种基因产物如何直接影响组织内的其他细胞类型。数据。这为在药物开发中发挥重要作用的手工模型提供了补充。
“药物开发越来越依赖机械建模和模拟。捕获肿瘤发生的遗传驱动因素、功能可塑性和宿主免疫之间因果关系的模型补充了湿实验。不幸的是，目前制定这种机械细胞水平模型依赖于手工管理，这可能会影响数据的解释方式或药物靶标的优先级。在分子级网络建模中，规则和算法被用来限制制定机械模型时的先验偏差，”研究人员写道。
“在这里，我们将数字细胞术与贝叶斯网络推理相结合，生成细胞级网络的因果模型，将与肿瘤发生相关的基因表达的增加与来自大量转录组数据集的基质和免疫细胞子集的变化联系起来。我们利用来自乳腺癌和黑色素瘤患者的数据来预测细胞通讯网络因子4(一种分泌的基质细胞蛋白)的增加如何改变肿瘤微环境。然后使用两种黑色素瘤免疫活性小鼠模型来测试预测，这提供了一致的实验结果。”
“在正常情况下，一个人的免疫系统可以防御传染病，”克林克说。“然而，大多数癌症是通过突变和选择的进化过程产生的。每个细胞的DNA中都有制造每种基因产物的蓝图。在突变和选择的过程中，其中一些基因产物的重新表达可能为恶性细胞提供抑制免疫反应的能力。”
人体组织由特殊的细胞类型组成，这些细胞类型的组织是为了在不断变化的环境中维持功能。最终，组织内细胞类型的功能取向相互作用，形成异质细胞网络，这对于创建和维持组织平衡非常重要。
虽然研究人员知道组织平衡在肿瘤发生或肿瘤发展过程中被破坏，但对于基因改变如何影响人体组织内的异细胞网络还没有明确的了解。
Klinke指出，扩大临床获益的障碍之一是恶性细胞创造了抑制宿主免疫的环境。这种新的数据驱动方法使研究人员能够预测恶性细胞分泌的基因产物如何改变人体组织内其他细胞类型的流行和功能方向。
克林克说，在研究人员很难看到正在发生的情况的系统中，例如在完整的人体组织内，研究一个事件如何导致另一个事件是一项挑战。
为了测试他们的预测，克林克和他的团队使用数字细胞术和贝叶斯网络推理检查了具有免疫功能的小鼠癌症模型。通过这种方法，克林克能够预测恶性细胞分泌的蛋白质如何改变黑色素瘤和乳腺癌中的异细胞网络。
使用数字细胞术(测量细胞的数量和特征)和贝叶斯网络(概率图形模型)推理，因为这些模型的可用数据集包含已测序的均质(相似)肿瘤组织。
Klinke解释说：“我们可以改变基因的表达，然后观察肿瘤中不同细胞类型的流行率和功能方向的变化是否与贝叶斯网络模型预测的类似。”他补充说，预测功能方向的传统方法细胞类型的研究是改变分泌蛋白的表达，然后使用不同的实验方法量化不同的细胞类型。
在这项研究中，克林克使用机械建模来表示支持生物学的机制，并使用模拟来预测场景，而不是在人类身上实际测试场景。
“这些模型非常复杂，但让我用一个简单的类比，”克林克说。“假设我们想用炮弹击中目标，但我们只有一发子弹。鉴于我们对物理定律的理解，我们知道我们需要了解有关抛射体以及作用在抛射体上的所有力的一些信息。有了这些信息，我们就可以用计算机模拟，如果我们以某个方向或角度发射弹丸，它就会落在某个位置。
“同样，我们对与药物相关的潜在生物学了解很多，但也有一些事情我们不知道，而且我们无法在人体中测试所有内容。鉴于媒体普遍谈论药品价格高昂，在人体中测试新药的成本很高，而且绝大多数测试的新药都不起作用。”
克林克说，机械建模和模拟可以提供帮助的方法之一是提供一种将所有不同的理解片段整合到同一上下文中的方法。
“如果缺少关键方面，我们会进行模拟，看看用药物针对生物学的某些方面是否有意义。机械建模和模拟对许多其他行业产生了影响，现在正应用于药物开发。”
克林克希望这项研究可以用于其他领域，例如癌症或免疫疾病。
“最终，我们都关心当我们生病时，有治疗方法可以改善我们的健康，而不是在此过程中让我们破产，”他说。“与许多其他行业一样，制药行业越来越多地转向机械建模和模拟，以更好地优先考虑潜在目标并缩短临床时间。总的来说，这将有助于降低药品成本，并有助于治疗难以开发药物的疾病。”