新技术揭示了控制蛋白质功能的潜在途径
巴塞罗那基因组调控中心(CRG)的研究人员开发的一种新方法揭示了人类蛋白质表面潜在治疗靶点的数量比之前想象的要多得多。
《自然》杂志上一项新研究的结果发表在一篇题为“绘制蛋白质结合域的能量和变构景观”的论文中。
研究人员写道：“蛋白质中遥远位点之间的变构通讯是生物调节的核心，但仍然缺乏表征，限制了理解、工程和药物开发。” “造成这种情况的一个重要原因是缺乏全面量化不同蛋白质变构的方法。在这里，我们解决了这个缺点，并提出了一种使用深度突变扫描来全局绘制变构图的方法。”
该方法同时进行了数以万计的实验，已被用来绘制两种最常见的人类蛋白质中这些难以捉摸的目标(也称为变构位点)的第一个图谱，揭示了它们的丰富性并且可识别。
“这些潜在的治疗位点不仅丰富，而且有证据表明它们可以通过多种不同的方式进行操纵。我们可以像恒温器一样调节它们的活动，而不是简单地打开或关闭它们。从工程角度来看，这是惊人的黄金，因为它为我们提供了足够的空间来设计‘智能药物’，针对有害物质，避免有益物质。”CRG 博士后研究员、该论文的共同第一作者 André Faure 博士解释道。 。
该技术称为双深度 PCA (ddPCA)，研究人员将其描述为“强力实验”。ICREA 研究教授、CRG 系统生物学项目协调员、该研究的作者 Ben Lehner 博士解释说：“我们有目的地以数千种不同的方式打破事物，以构建事物如何运作的完整图像。这就像怀疑火花塞有故障，但机械师不只是检查它，而是拆解整个汽车并逐个检查。通过一次性测试一万个东西，我们可以识别出所有真正重要的部分。”
该方法的工作原理是改变构成蛋白质的氨基酸，从而产生数千种不同版本的蛋白质，只有一两个序列差异。然后在实验室的活细胞中同时测试突变的影响。
“每个细胞都是一个小工厂，生产不同版本的蛋白质。在一个试管中，我们拥有数百万个不同的工厂，因此我们可以非常快速地测试所有不同版本的蛋白质的工作效果，”Lehner 补充道。
“虽然有些工具可以通过读取蛋白质的序列来预测蛋白质的结构，但我们的方法更进一步，告诉我们蛋白质是如何工作的。这是让生物学像飞机、桥梁或计算机一样可工程化的更大愿景的一部分。70 多年来，我们一直面临着同样的挑战，但事实证明它们比我们之前想象的更容易应对。如果我们成功，它将开辟一个具有前所未有可能性的新领域。”Lehner 总结道。