通过里程碑式研究鉴定出精神分裂症基因和基因座

涉及数十万参与者的两项主要遗传学研究已经确定了数百个可能含有与精神分裂症相关基因的基因组区域。其中一项研究发现了多个具有罕见突变的基因，这些突变似乎与这种疾病有关。

由麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的研究人员领导的国际SCHEMA(精神分裂症外显子组荟萃分析)联盟在一项被称为具有里程碑意义的外显子组测序研究中，涉及121,000人，在10个基因中发现了极其罕见的蛋白质破坏突变，这些突变强烈使个人患精神分裂症的风险增加——在一种情况下，增加了20倍以上。第二项报道的工作是由精神病基因组学联盟(PGC)进行的一项针对320,400人的更大但重叠的群体的全基因组关联研究(GWAS)，该联盟包括同样的Broad研究人员，使区域数量达​​到287个与精神分裂症风险相关的基因组，包括包含SCHEMA识别的基因的位点。

这两项研究同时发表在《自然》杂志上。他们共同强调了一种新兴观点，即精神分裂症是突触(神经元之间的连接处)通讯中断，并说明了影响相同基因的不同类型的遗传变异如何影响不同精神和神经发育障碍的风险。

“很长一段时间以来，精神疾病一直是一个黑匣子，”布罗德研究所斯坦利精神病学研究中心的博士后塔尔金德·辛格博士说。“与心血管疾病或癌症不同，我们对疾病机制的生物学线索非常少。因此，我们缺乏开发急需的新疗法所需的见解。相反，我们一直在迭代70多年前偶然发现的抗精神病药物。”辛格也在马萨诸塞州总医院分析和转化遗传学部门(ATGU)工作，他是SCHEMA研究的第一作者和共同通讯作者，该研究的标题是“基因中的罕见编码变异会导致精神分裂症的重大风险”。以及PGC研究的合作者，该研究的标题是“绘制基因组位点图谱揭示了精神分裂症中的基因和突触生物学。”

辛格表示，这两项研究之所以成为可能，是因为必要的部分终于到位了。“基因组技术、测序基础设施以及理解其产生的数据所需的计算工具在过去二十年中取得了巨大进步，”他说。“最重要的是PGC和SCHEMA成员的全球承诺，即跨机构和国家共享样本和数据，以达到揭露这些罕见突变所需的人数。”

据世界卫生组织称，精神分裂症是一种严重的精神疾病，发病于青春期末或成年早期，在任何时候都会影响全世界约三百人中的一人。PGC作者指出，这种疾病的遗传率为60-80%，“个体之间的风险变异大部分是遗传性的，涉及大量常见等位基因、罕见拷贝数变异(CNV)和罕见编码变异。”尽管需要新的治疗靶点，但这一过程因我们对病理生理学的有限​​了解而受到阻碍。”SCHEMA作者表示同意，“治疗开发缺乏进展的部分原因是对精神疾病分子病因学的了解有限，”SCHEMA作者指出。

SCHEMA和PGC的发现是斯坦利中心和世界各地近四打其他机构的研究人员领导的长达十年的努力的结果。这两个项目都旨在收集和比较大量患有和未患有精神分裂症的人的DNA。通过共同努力，PGC的研究人员建立了一个数据集，目前包含来自世界各地的320,400多人，其中包括欧洲人、芬兰人、非裔美国人、拉丁裔、东亚人和德系犹太人后裔。SCHEMA队列包含其中的一个子集，代表超过121,000人。

两个小组在精神分裂症遗传学研究中遵循了互补的路径。自2009年以来，PGC团队进行了越来越大规模的全基因组关联研究，对导致精神分裂症风险的单核苷酸多态性(SNP)进行了分类。对于他们新报告的研究，PGC表示：“据我们所知，我们对精神分裂症进行了迄今为止最大规模的GWAS，并在此过程中发现了相关位点数量的大幅增加”

SCHEMA(精神分裂症外显子组荟萃分析)联盟于2017年成立，重点关注外显子组，即编码蛋白质的基因组的近2%。具体来说，SCHEMA联盟寻找能够敲除或显着改变基因产生功能性蛋白质的能力的变体。

通过对24,248名精神分裂症患者和97,322名非精神分裂症患者的整个外显子组进行测序，SCHEMA团队发现了10个基因中的极其罕见的变异，这些变异极大地增加了一个人患精神分裂症的风险。这些变体被称​​为“蛋白质截短变体”的PTV，可阻止细胞产生基因的全长功能蛋白。SCHEMA研究的另一位共同通讯作者、PGC合作者、研究所成员兼遗传学主任BenjaminNeale博士说：“一般来说，任何人一生中患精神分裂症的几率大约为1%。”斯坦利中心，该研究所医学和人口遗传学项目的联合主任，也是麻省总医院ATGU的教员。“但如果你有其中一种突变，那么出现这种情况的几率就会达到10%、20%，甚至50%。”

SCHEMA的作者在他们新发表的论文中指出，“在迄今为止最大的外显子组测序研究之一中，我们识别出了破坏性编码变异在外显子组范围内赋予精神分裂症重大风险的基因。这项工作需要重新处理十年的序列数据、协调变异调用和质量控制、纳入外部对照和整合PTV(蛋白质截短变异)、破坏性错义和从头变异。诸如此类的全球合作努力为解决其他复杂疾病中的遗传因素提供了一个模板。”

Neale进一步评论道：“识别这10个基因是精神分裂症研究的分水岭，因为它们中的每一个都为开展生物学探究提供了坚实的基础。通过对数千人的DNA进行测序，我们开始准确地了解哪些基因很重要。这些发现是开发新疗法的起点，以治疗这种破坏性疾病的根本原因。”

“我们多年来一直在努力在精神分裂症的生物学方面获得这种牵引力，”布罗德核心研究所成员、斯坦利中心主任史蒂文·海曼博士说。“实际上，还需要几年的时间才能将这些结果转化为生物标志物和治疗方法，从而改变患有这种毁灭性疾病的人们的生活。但拥有一条引人注目的前进道路是非常有动力的。”

“这些研究中包含了10年的数据，”斯坦利中心全球遗传学项目管理主任SinéadChapman博士补充道，她与团队成员ChristineStevens、CarolineCusick和其他许多人一起花费了数百个小时确保来自SCHEMA合作者的样本和数据得到正确处理和跟踪以进行这些分析。“这是一个相当手动的过程，因为没有一个神奇的系统可以连接所有样本和数据及其所有相关的监管和临床信息。”

SCHEMA研究结果还暗示，另外22个基因也可能影响精神分裂症风险，并且在进一步研究后可能证明其意义重大。SCHEMA研究的数据可在schema.broadinstitute.org上获取。

总之，已确定的基因表明突触(神经元相互连接和交流的地方)功能障碍可能是精神分裂症的原因。这个想法在几年前首次出现，部分归功于布罗德斯坦利中心、哈佛医学院和波士顿儿童医院的研究人员2016年的一项研究。在那项研究中，研究人员首次描述了单个基因(补体成分4，即C4)的变异如何通过触发突触的过度“修剪”来增加精神分裂症的风险。

对SCHEMA研究10个基因中的两个GRIN2A和GRIA3的深入了解，进一步表明突触是精神分裂症机制根源的关键部分。这两个基因编码谷氨酸受体的部分内容，谷氨酸受体是突触中发现的一种细胞天线，允许神经元接收来自邻近神经元的化学信号。药理学研究此前表明谷氨酸信号传导可能与精神分裂症有关，但SCHEMA研究为此提供了第一个可靠的遗传证据。此外，大脑中GRIN2A的活性在青春期达到峰值，此时精神分裂症患者开始出现症状。

“全基因组分析概括了已知的生物过程，并重申精神分裂症风险基因参与突触后密度和更广泛的突触功能，并且在神经元组织中表达丰富，”SCHEMA作者在报告中评论道。“NMDA受体亚基GRIN2A中的PTV与精神分裂症风险的关联为谷氨酸信号传导失调作为一种可能的疾病机制提供了遗传支持。”

大多数SCHEMA基因以前从未与大脑疾病或神经元特异性功能相关。其中一个基因(SETD1A)参与转录调控。另一个(CUL1)帮助细胞回收旧的或不需要的蛋白质，而另一个(XPO7)帮助分子伴侣离开细胞核。然而在SCHEMA分析中，这些基因中的PTV导致精神分裂症风险增加20至52倍。

“我们还没有一个完善的框架来理解这些基因如何在精神分裂症中发挥作用，”SCHEMA共同通讯作者、PGC合作者MarkDaly博士说，他也是斯​​坦利中心的研究所成员。麻省总医院ATGU教员，芬兰分子医学研究所所长。“这些基因最终将带来一些新的见解，但需要大量的后续实验来看看它们可能适合这个难题。”

由卡迪夫大学科学家领导的PGC团队检查了76,755名精神分裂症患者和243,649名非精神分裂症患者的常见遗传变异，发现287个基因组位点与精神分裂症风险有关，自上次PGC分析发布以来增加了94个基因座2019年。通过进一步分析，PGC团队发现了120个可能增加精神分裂症风险的基因。其中一些基因也在SCHEMA研究中得到了鉴定。

此外，PGC结果表明，精神分裂症的遗传风险存在于集中在称为神经元的脑细胞中的基因中，而不是在任何其他组织或细胞类型中，这表明这些细胞的生物学作用在精神分裂症中至关重要。

“之前的研究已经表明精神分裂症与许多匿名DNA序列之间存在关联，但很少有可能将这些发现与特定基因联系起来，”共同主要作者、心理医学和临床部门的迈克尔·奥多诺万(MichaelO'Donovan)教授说。卡迪夫大学神经科学。

“目前的研究不仅大大增加了这些关联的数量，而且我们现在已经能够将其中许多关联与特定基因联系起来，这是理解这种疾病的原因和确定新治疗方法的艰难旅程中的必要一步。”

PGC研究人员不仅是同类研究中规模最大的一项，还纳入了7,000多名非裔美国人或拉丁裔血统的人，该团队表示，这是朝着确保基因研究的进步能够造福非裔美国人或拉丁裔美国人以外的人们迈出的一小步。欧洲血统。

尽管精神分裂症涉及大量遗传变异，但研究表明它们集中在神经元中表达的基因中，表明这些细胞是最重要的病理部位。研究结果还表明，精神分裂症的神经元功能异常会影响许多大脑区域，这可以解释其多种症状，包括幻觉、妄想和清晰思维问题。“我们表明，通过精细定位，我们在相关位点内优先考虑的基因对于精神分裂症中罕见有害突变负担增加的人来说是富集的，并将GRIN2A、SP4、STAG1和FAM120A确定为特定基因，其中罕见和常见变异的融合PGC团队在发表的论文中写道：“协会强烈支持它们在这种疾病中的致病作用。”“常见变异关联的富集仅限于在中枢神经系统神经元(兴奋性和抑制性)中表达的基因，并且这些基因在与神经元功能相关的基本生物过程中具有功能。这表明神经元是精神分裂症最重要的病理部位。”

卡迪夫大学领导的论文的共同主要作者、卡迪夫大学MRC神经精神遗传学和基因组学中心主任詹姆斯·沃尔特斯(JamesWalters)教授表示：“虽然精神分裂症患者可以康复，但许多人对治疗反应不佳，会经历长期的精神分裂症。”他们的心理和身体健康的长期问题，以及对人际关系、教育和工作的影响我们希望这项研究以及配套研究的发现可以用来增进我们对这种疾病的理解，并促进全新治疗方法的开发。然而，这些过程通常并不简单，需要其他神经科学家进行大量工作才能将遗传发现转化为对疾病机制的详细了解。”

精神病学基因组学联盟由国家心理健康研究所(NIMH)资助，卡迪夫的工作还得到了医学研究委员会的支持。NIMH医学博士主任约书亚·戈登(JoshuaGordon)表示：“这些成果是通过规模空前的全球合作取得的，标志着我们在了解精神分裂症的起源方面向前迈出了重要一步。这些发现将使研究人员能够专注于特定的大脑通路，不断寻找治疗这种严重精神疾病的新疗法。”

PGC研究证明了基因研究中大样本对于深入了解精神疾病的重要性和力量。该团队现在正在寻求招募更多的研究参与者并建立更大、更多样化的数据集，以进一步增进我们对精神分裂症的理解。

BroadInstitute指出，PGC检测到的变异的性质和影响在某些方面与SCHEMA的发现有所不同。例如，SCHEMA发现的破坏性蛋白质编码GRIN2A突变极其罕见，会使精神分裂症的风险增加24倍。PGC研究中发现的变异更为常见，它们会改变GRIN2A的表达，仅使风险增加1.06倍。

然而，这两项研究的发现都集中了相似的基因组和相似的生物学机制，这一事实表明，基因发现开始关注精神分裂症生物学的核心方面，并且接近于对精神分裂症进展机制的更广泛的了解。

大多数SCHEMA基因以前从未与大脑疾病或神经元特异性功能相关。其中一个基因(SETD1A)参与转录调控。另一个(

“我们还没有一个完善的框架来理解这些基因如何在精神分裂症中发挥作用，”SCHEMA共同通讯作者、PGC合作者MarkDaly博士说，他也是斯​​坦利中心的研究所成员。麻省总医院ATGU教员，芬兰分子医学研究所所长。“这些基因最终将带来一些新的见解，但需要大量的后续实验来看看它们可能适合这个难题。”

由卡迪夫大学科学家领导的PGC团队检查了76,755名精神分裂症患者和243,649名非精神分裂症患者的常见遗传变异，发现287个基因组位点与精神分裂症风险有关，自上次PGC分析发布以来增加了94个基因座2019年。通过进一步分析，PGC团队发现了120个可能增加精神分裂症风险的基因。其中一些基因也在SCHEMA研究中得到了鉴定。

此外，PGC结果表明，精神分裂症的遗传风险存在于集中在称为神经元的脑细胞中的基因中，而不是在任何其他组织或细胞类型中，这表明这些细胞的生物学作用在精神分裂症中至关重要。

“之前的研究已经表明精神分裂症与许多匿名DNA序列之间存在关联，但很少有可能将这些发现与特定基因联系起来，”共同主要作者、心理医学和临床部门的迈克尔·奥多诺万(MichaelO'Donovan)教授说。卡迪夫大学神经科学。

“目前的研究不仅大大增加了这些关联的数量，而且我们现在已经能够将其中许多关联与特定基因联系起来，这是理解这种疾病的原因和确定新治疗方法的艰难旅程中的必要一步。”

PGC研究人员不仅是同类研究中规模最大的一项，还纳入了7,000多名非裔美国人或拉丁裔血统的人，该团队表示，这是朝着确保基因研究的进步能够造福非裔美国人或拉丁裔美国人以外的人们迈出的一小步。欧洲血统。

尽管精神分裂症涉及大量遗传变异，但研究表明它们集中在神经元中表达的基因中，表明这些细胞是最重要的病理部位。研究结果还表明，精神分裂症的神经元功能异常会影响许多大脑区域，这可以解释其多种症状，包括幻觉、妄想和清晰思维问题。“我们表明，通过精细定位，我们在相关位点内优先考虑的基因对于精神分裂症中罕见有害突变负担增加的人来说是富集的，并将GRIN2A、SP4、STAG1和FAM120A确定为特定基因，其中罕见和常见变异的融合PGC团队在发表的论文中写道：“协会强烈支持它们在这种疾病中的致病作用。”“常见变异关联的富集仅限于在中枢神经系统神经元(兴奋性和抑制性)中表达的基因，并且这些基因在与神经元功能相关的基本生物过程中具有功能。这表明神经元是精神分裂症最重要的病理部位。”

卡迪夫大学领导的论文的共同主要作者、卡迪夫大学MRC神经精神遗传学和基因组学中心主任詹姆斯·沃尔特斯(JamesWalters)教授表示：“虽然精神分裂症患者可以康复，但许多人对治疗反应不佳，会经历长期的精神分裂症。”他们的心理和身体健康的长期问题，以及对人际关系、教育和工作的影响我们希望这项研究以及配套研究的发现可以用来增进我们对这种疾病的理解，并促进全新治疗方法的开发。然而，这些过程通常并不简单，需要其他神经科学家进行大量工作才能将遗传发现转化为对疾病机制的详细了解。”

精神病学基因组学联盟由国家心理健康研究所(NIMH)资助，卡迪夫的工作还得到了医学研究委员会的支持。NIMH医学博士主任约书亚·戈登(JoshuaGordon)表示：“这些成果是通过规模空前的全球合作取得的，标志着我们在了解精神分裂症的起源方面向前迈出了重要一步。这些发现将使研究人员能够专注于特定的大脑通路，不断寻找治疗这种严重精神疾病的新疗法。”

PGC研究证明了基因研究中大样本对于深入了解精神疾病的重要性和力量。该团队现在正在寻求招募更多的研究参与者并建立更大、更多样化的数据集，以进一步增进我们对精神分裂症的理解。

BroadInstitute指出，PGC检测到的变异的性质和影响在某些方面与SCHEMA的发现有所不同。例如，SCHEMA发现的破坏性蛋白质编码GRIN2A突变极其罕见，会使精神分裂症的风险增加24倍。PGC研究中发现的变异更为常见，它们会改变GRIN2A的表达，仅使风险增加1.06倍。

然而，这两项研究的发现都集中了相似的基因组和相似的生物学机制，这一事实表明，基因发现开始关注精神分裂症生物学的核心方面，并且接近于对精神分裂症进展机制的更广泛的了解。

“我们的希望是，我们最终能够在常见和罕见变异关联告诉我们的故事中得到一定程度的重叠，”尼尔说。“我们看到重叠表明突触生物学和精神分裂症风险之间存在关系。”尽管，正如PGC研究人员在他们的论文中指出的那样，“精神分裂症中神经元功能的破坏不太可能仅限于突触，但基因与突触前和突触后位置以及与突触组织、分化和功能相关的功能的关联集中。传输，指出这些神经元区室及其伴随功能的病理生理学重要性。”

SCHEMA数据还揭示了精神疾病和神经发育障碍如何更广泛地共享遗传风险。例如，包括GRIN2A在内的多个SCHEMA基因此前已被认为与癫痫、发育迟缓和智力障碍等神经发育状况有关。

但通过比较其他大规模研究的数据，SCHEMA团队指出，他们看到的重叠是由不同类型的突变驱动的：精神分裂症的PTV、错义突变(可能导致氨基酸交换，从而改变蛋白质的活性))对于神经发育状况。

“我们发现，同一基因中的不同类型的突变可能会产生一系列后果，”尼尔指出。“我们还有很多事情要做，还有很多东西需要了解这些基因的作用、这些基因的变异的作用以及遗传变异的生物学后果到底是什么。”

“这一点对于深入了解遗传学如何应对大脑疾病至关重要，”戴利补充道。“我们需要确保我们不会对这些数据采取孤立的观点，而是保持开放的态度，了解这些遗传学在不同表型中给我们带来的教训。”

“这前10个基因实际上只是基因发现的开始，”尼尔说。“有相当明确的证据表明，使用同样的方法还有更多的基因有待发现。但我们从根本上需要更大的样本量才能揭示这些额外的基因。

“但是，如果你有更多的拼图，”他继续说道，“将它们组合在一起可能会更容易一些，并对精神分裂症形成一个稍微更加连贯的机械观点，以及我们如何开始处理这些过程改善患者生活的希望。”

海曼说：“精神分裂症的生物学复杂性确实令人望而生畏，但是外显子组测序的罕见蛋白质改变变异和GWAS的常见变异的结合使我们能够了解这种复杂性的根源。”“在这些结果中，我们可能会看到精神分裂症中突触异常或丧失是如何开始的，这为我们提供了比今天更早地诊断和治疗人们的机会。”

“对于精神分裂症，就像其他复杂的疾病一样，我认为我们最终会发现许多过程都涉及风险或保护，”戴利补充道。“理解这一点可能会成为遗传学和生物学领域最复杂的任务之一。”

正如SCHEMA研究人员在论文中总结的那样，“常见变异关联研究的成功以及现在的外显子组测序表明，在理解人类复杂性状和疾病的原因方面取得了具体进展，并为理解精神分裂症的遗传结构提供了清晰的路线图。”