细胞管家过程可以预防动脉粥样硬化

阿尔伯特·爱因斯坦医学院的一个团队领导的研究结果表明，加快随着年龄增长而减慢的细胞管家过程可以预防动脉粥样硬化。AnaMariaCuervo博士及其同事通过增强伴侣介导的自噬(CMA)成功地最大程度地减少了小鼠体内的动脉狭窄斑块，否则这些斑块可能会导致这些病变。Cuervo于1993年发现了这一过程，并于2000年为其命名。

“我们在这项研究中表明，我们需要CMA来预防动脉粥样硬化，当CMA下降时，动脉粥样硬化就会变得严重并恶化——当人们变老时，也会发生这种情况，”发育和分子生物学及医学教授Cuervo说，罗伯特·贝尔弗(RobertBelfer)和蕾妮·贝尔弗(RenéeBelfer)神经退行性疾病研究主席，爱因斯坦衰老研究所联合主任。“但同样重要的是，我们已经证明，增加CMA活性可以成为抑制动脉粥样硬化并阻止其进展的有效策略。”

Cuervo及其同事在《美国国家科学院院刊》上发表了一篇题为“伴侣介导的自噬对动脉粥样硬化的保护作用”的论文，报告了他们的发现，其中他们得出的结论是，“我们认为CMA可能是对抗动脉粥样硬化的有吸引力的治疗靶点”。心血管疾病。”

作者写道，心血管疾病(CVD)是全球主要的根本死因，占总死亡人数的31.5%以上。“由于生活方式的改变和老年人口的不断增长，导致动脉粥样硬化(心血管临床事件最常见的原因)发展的主要危险因素，如肥胖、高血压、糖尿病和衰老，其流行比例正在上升。”

动脉粥样硬化是动脉壁内斑块(一种由脂肪、胆固醇、钙和其他物质组成的粘性物质)的堆积。积聚的斑块会使动脉硬化和狭窄，阻止动脉向心肌、大脑和身体其他部位输送含氧血液，并可能导致心脏病发作和中风。

CMA通过选择性降解细胞含有的多种蛋白质来保持细胞正常功能。在CMA中，专门的“伴侣”蛋白与细胞质中的蛋白质结合，引导它们进入充满酶的溶酶体，被消化和回收。

Cuervo的研究破译了许多参与CMA的分子参与者，并表明该过程调节许多细胞内过程，包括葡萄糖和脂质代谢、昼夜节律和DNA修复。“CMA通过及时降解参与葡萄糖和脂质代谢的酶来调节能量稳态，”作者继续说道。Cuervo还发现，被破坏的CMA会使受损的蛋白质累积到有毒水平，从而导致衰老，并且当神经细胞中发生毒性累积时，会导致神经退行性疾病，包括帕金森氏症、阿尔茨海默氏症和亨廷顿舞蹈症。

2019年，她当选为美国国家科学院院士，其成就得到了认可。继与COVID-19相关的延误之后，关于CMA对动脉粥样硬化的保护作用的新报告是她的第一篇PNAS论文，该论文补充了她关于CMA重要性的工作。

为了研究CMA在动脉粥样硬化中的作用，Cuervo和同事给小鼠喂食高脂肪的西方饮食12周，然后监测动物受斑块影响的主动脉中的CMA活性，从而促进了小鼠的动脉粥样硬化。研究人员发现，CMA活性最初因饮食挑战而增加，但12周后出现了明显的斑块积聚，并且在已知的两种类型的细胞(巨噬细胞和动脉平滑肌细胞)中几乎检测不到CMA活性。动脉粥样硬化功能障碍，导致动脉内斑块积聚。他们写道：“我们已经发现，CMA在应对致动脉粥样硬化挑战的早期就会上调，并证明全身性CMA的减少会加剧这些情况下的血管病理。”

Cuervo评论道：“CMA似乎对于保护巨噬细胞和平滑肌细胞非常重要，尽管有促动脉粥样硬化的饮食，但仍能帮助它们正常发挥作用，至少在一段时间内是这样，直到它们的CMA活性基本停止。”她指出，给完全缺乏CMA活性的小鼠喂食高脂饮食(HFD)可以更强有力地证明CMA的重要性，并且在这些动物中，斑块比同样食用HFD的对照动物大近40%。“……CMA的体内基因阻断通过血管平滑肌细胞和巨噬细胞(参与动脉粥样硬化形成的两种主要细胞类型)的系统性和细胞自主性变化而恶化动脉粥样硬化病理，”作者指出。研究人员分别报告了CMA活性较弱与人类动脉粥样硬化相关的证据。

安娜·玛丽亚·库尔沃(AnaMariaCuervo)，医学博士、哲学博士，发育和分子生物学及医学教授、Robert和RenéeBelfer神经退行性疾病研究主席、爱因斯坦衰老研究所联席主任。[阿尔伯特·爱因斯坦医学院]

Cuervo的团队分析了62名首次中风患者的颈动脉段的CMA活动，这些患者在手术后随访了三年。Cuervo表示：“那些在第一次中风后CMA水平较高的患者从未患过第二次中风，而几乎所有CMA活性较低的患者都发生了第二次中风。”“这表明，动脉内膜切除术后的CMA活动水平可以帮助预测您第二次中风的风险并指导治疗，特别是对于CMA较低的患者。”研究小组在报告人体数据分析结果时表示：“这些发现支持动脉粥样硬化疾病也与人类脉管系统中的CMA功能失调有关。”

研究小组表示，他们的研究首次表明，提高CMA可能是防止动脉粥样硬化变得严重或进展的有效方法。与喂食HFD的对照小鼠相比，经过基因工程改造以上调CMA的HFD喂养小鼠的血脂状况得到了极大改善，胆固醇水平显着降低。与对照小鼠的斑块相比，基因改造小鼠中形成的斑块损伤也明显更小，严重程度也更轻。研究小组评论道：“我们表明，CMA的基因激活可以减缓小鼠的疾病进展，这支持了CMA上调对动脉粥样硬化的潜在治疗价值。”

在讨论中，研究小组进一步评论道：“我们认为，CMA的上调是生物体对致动脉粥样硬化挑战的反应的一部分，但已知会抑制CMA的因素，例如衰老或持续的饮食压力，会降低这种保护性的功效。机制。”

作者指出，从药理学角度来说，增强人类CMA是可能的。Cuervo说：“我和我的同事已经开发出药物化合物，这些化合物有望安全有效地提高大多数小鼠组织和人源细胞中的CMA活性。”爱因斯坦已申请了基础技术的知识产权。