改善膀胱癌的化疗免疫治疗反应

根据Cedars-Sinai研究人员领导的一项概念验证研究，在免疫疗法和标准化疗药物中添加抗炎药物可能会长期抑制侵袭性膀胱肿瘤的生长。他们在实验室小鼠中取得的研究结果(“细胞死亡诱导的免疫原性通过将免疫排斥转化为T细胞发炎的膀胱肿瘤来增强化学免疫治疗反应”)发表在《自然通讯》杂志上。

“化学免疫疗法最近未能证明对晚期膀胱癌患者具有显着的临床益处;这种次优反应背后的机制仍然难以捉摸。迄今为止，大多数研究都集中在肿瘤的内在特性上，这些特性使它们“免疫排斥”。

“在这里，我们探索了另一种药物诱导机制，通过破坏免疫原性细胞死亡的发生来阻碍治疗反应。使用两种免疫排斥的肌层浸润性膀胱癌(MIBC)同基因小鼠模型，我们发现，尽管激活标记物IFNγ和颗粒酶B表达，但铂类化疗可减少CD8+T细胞肿瘤浸润并限制其抗肿瘤活性。

“从机制上讲，化疗会诱导垂死的癌细胞释放前列腺素E2(PGE2)，这是一种抑制性损伤相关分子模式(iDAMP)，会阻碍树突状细胞的成熟。在药物阻断PGE2释放后，CD8+T细胞具有杀肿瘤作用，并表现出上皮内浸润(或发炎)模式。这种“iDAMP阻断”方法与化疗具有协同作用，并使膀胱肿瘤对抗PD1免疫检查点抑制剂治疗敏感。

“这些发现为在未来的临床试验中评估这种药物组合提供了令人信服的理由。”

该团队之前的工作由该研究的通讯作者、Cedars-Sinai科学家KeithSysonChan博士领导，发现联合使用化疗药物吉西他滨和顺铂无法激活患者自身对癌症的免疫反应。他们还发现，化疗会促使抑制信号或制动信号大量释放，通过抵消“开始”信号来抑制免疫反应。

当研究人员将抗炎药物塞来昔布添加到吉西他滨以消除制动时，他们能够将平衡转向“开始”信号，从而改善实验室小鼠的免疫反应。

基于这些发现，研究人员发现了一种可能驱动化疗免疫抑制作用的机制，并确定了如何抵消它，从而激活更持久的免疫反应。

Cedars项目科学家FotisNikolo博士表示：“这些结果意义重大，因为塞来昔布等抗炎药物、化疗和免疫疗法的新型药物组合可能会增加肌肉浸润性膀胱癌患者的化学免疫治疗反应。”西奈癌症中心和该研究的第一合著者。“我们也希望我们的发现能够与其他癌症类型相关。”

据泌尿科护理基金会称，肌肉浸润性膀胱癌具有侵袭性，更有可能扩散到身体的其他部位。美国每年诊断出超过83,000例男性和女性膀胱癌新病例。大约四分之一的新诊断患者属于肌肉侵入型。

过去和现在的治疗

自20世纪40年代以来，杀死癌细胞的主要治疗方法是化疗药物，它直接杀死细胞。但目前的许多药物无法诱导最有效的细胞死亡形式，即免疫原性细胞死亡，这种死亡会激活一种蛋白质的释放，指示患者自身的免疫细胞杀死入侵的癌细胞。

这种“开始”信号会促使免疫细胞(称为树突状细胞)激活T细胞来根除肿瘤。相反，目前大多数针对胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌和卵巢癌的化疗不仅不具有免疫原性，而且还会抑制免疫系统。

近年来，免疫治疗药物被添加到癌症治疗方案中，帮助患者自身的免疫细胞攻击癌症，但缓解率较低。Nikolo说，目前，大约70%至80%的服用免疫治疗药物的患者对这些药物没有反应。

研究人员相信，他们可能已经发现了化疗和免疫疗法联合治疗经常失败的原因。在他们目前的研究中，研究人员发现化疗诱导前列腺素E2显着释放，前列腺素E2是一种与炎症和癌症相关的生物活性脂质。研究合著者KazukuniHayashi博士解释说，前列腺素E2被称为抑制性损伤相关分子模式(iDAMP)，它可以阻止树突状细胞成熟并对抗癌症。

为了抵消这种影响，研究人员在化学免疫疗法中添加了药物塞来昔布。Hayashi解释说，这种抗炎药物的目标是蛋白质COX-2，它能促进前列腺素E2的释放。这种药物组合使杀伤性T细胞能够浸润肿瘤核心并杀死肿瘤细胞。

Hayashi指出：“塞来昔布的添加不仅对化疗效果良好，而且还能使膀胱肿瘤对化学免疫疗法敏感，从而提供持久的反应。”

接下来，研究人员计划与雪松西奈癌症中心和西奈山临床同事(包括那些研究结肠癌和胰腺癌新疗法的同事)合作，在随机、安慰剂对照的人体试验中测试新疗法的疗效。