强迫症研究中发现罕见的新生突变

强迫症(OCD)是一种精神疾病，影响着百分之一的美国人口，但强迫症的根本原因仍然相对未知。然而，最近的研究强调了这种精神结果的潜在生物学原因。

强迫症的特点是慢性焦虑、抑郁、强迫行为和生活质量困难，了解强迫症对于帮助治疗患有这种疾病的人很重要。一项新的研究报道了强迫症患者中罕见的从头基因突变的发现，可以让人们更好地了解这种疾病，并可能为新疗法的开发提供信息。

之前的全基因组关联分析表明，强迫症遗传性与从头基因突变或由于亲本生殖细胞(精子或卵子)变异而首次出现的基因改变之间存在联系。林和同事试图确定哪些特定的从头变异使个体容易患上强迫症。

通过对 53 个不相关的亲子家庭的基因组 DNA 进行测序，研究人员发现与染色质修饰调控有关的从头基因突变子集在强迫症风险因素中发挥着重要作用。由于染色质修饰和调节影响产前和产后发育，已知染色质修饰基因与各种神经发育障碍有关。

研究发现从头基因突变是强迫症病理学和神经递质途径修饰的贡献者。在这篇新文章中，研究人员指出，三种高可信度染色质修饰剂(SETD5、KDM3B 和ASXL3 )的从头突变暗示了“强迫症候选风险基因”，因为它们能够通过表观遗传修饰调节神经递质表达。

作者写道：“我们发现强迫症病例和对照组之间KDM3B和多巴胺基因的整体表达发生了显着变化。” “相比之下，ASXL3 和谷氨酸之间以及ASXL3和血清素之间的总体共表达略有破坏，[并且] SETD5和血清素基因 HTR1D 之间的共表达显着改变。”

从头开始的结构变异

此外，受强迫症影响的个体基因组内的从头结构变异暗示了FBL基因的杂合从头删除 ，导致了强迫症表型。研究发现“ FBL 和多巴胺基因SV2C的共表达发生了显着变化”。

研究人员指出，这些罕见的从头突变“在启动子锚定的染色质环中显着富集……并且在锌指基因区域内的突变发生率显着较高并重复，其特征是组蛋白标记 H3K9me3、H4K20me3 和 H3K36me3 的频率较高，而其他标记的频率相对较低。” 此外，研究人员观察到，“新生突变基因比对照基因具有明显更高的突变耐受性，这与新生突变可能是强迫症的重要危险因素的假设一致。”

对这些强迫症三人组的基因组测序使研究人员能够比较受强迫症影响的个体与迟发性运动障碍(TD)的从头突变模式，它们表现出一些相似之处。他们指出，研究人员观察到这些疾病之间的基因重叠比预期更多，并指出“我们观察到这两种疾病的富集之间存在很强的正相关性……表明这两种疾病之间共享许多功能性生物途径。” 这一发现有助于理解为什么强迫症和TD经常同时发生。

然而，研究表明，携带这些突变的基因在大脑中的表达存在差异：OCD突变基因富集在背侧丘脑和星形胶质细胞中，而TD突变基因富集在枕叶皮质和GABA能神经元中。通过对 OCD 和 TD 的分析，研究人员得出结论：“这两种疾病之间存在明显、不同的发展模式。”

“这些结果表明，涉及SETD5、KDM3B、ASXL3和FBL的染色质修饰 可能是神经递质系统表达的上游调节因子，神经递质系统控制着必要的神经认知功能。该级联的任何部分的破坏都可能导致异常的强迫表型，”研究人员总结道。