Great Ormond Street Hospital世界首次使用碱基编辑的CART细胞治疗耐药性白血病

在伦敦大学学院和大奥蒙德街儿童医院之间的“从工作台到床边”的合作中，一名患有复发性 T 细胞白血病的患者在世界首次使用碱基编辑的细胞疗法中获得了碱基编辑的 T 细胞(天哪)。

患者是来自莱斯特的 13 岁的 Alyssa，她于 2021 年被诊断出患有 T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL)。她接受了目前治疗血癌的所有常规疗法，包括化疗和骨髓移植，但不幸的是，她的病又复发了，没有进一步的治疗选择。

Alyssa 是第一位参加 TvT 临床试验的患者，2022 年 5 月，她被收入 GOSH 的骨髓移植 (BMT) 部门，接受从健康人身上预制的“通用”CAR T 细胞志愿捐助者。这些细胞已使用新的碱基编辑技术进行编辑，该技术由 UCL 的一组研究人员设计和开发，该团队由 Waseem Qasim 教授(UCL 大奥蒙德街儿童健康研究所)领导，他也是 GOSH 的名誉顾问。

然后给她安装了嵌合抗原受体 (CAR)，使它们能够在不互相攻击的情况下追捕和杀死癌性 T 细胞。

仅 28 天后，Alyssa 病情缓解，并继续接受第二次骨髓移植以恢复她的免疫系统。现在，BMT 后六个月，她在家里和家人一起恢复得很好，并继续在 GOSH 进行 BMT 后随访。如果没有这种实验性治疗，Alyssa 唯一的选择就是姑息治疗。

本周末，研究人员将在新奥尔良举行的血液学会年会上首次展示这些数据。

GOSH 和伦敦大学学院大奥蒙德街儿童健康研究所 (UCL GOS ICH) 的同一个团队于 2015 年首次实施了使用基因组编辑的 T 细胞 (CAR T 细胞) 治疗 B 细胞白血病*和他们最近报告了使用 CRISPR/Cas9 技术对儿童进行的试验**。

然而，以这种方式治疗其他一些类型的白血病更加困难，因为设计用于识别和攻击癌细胞的 T 细胞在实验室的制造过程中最终也会互相残杀。需要多次额外的 DNA 改变才能为这项研究生成“通用”抗 T 细胞 CAR T 细胞库。

为了创建这些细胞，由 Anthony Nolan 登记处安排的健康供体 T 细胞在大奥蒙德街医院洁净室设施中进行了四次单独更改。这些步骤是：

去除现有的受体，这样来自供体的 T 细胞就可以在不匹配的情况下被储存和使用——使它们“通用”。

删除称为 CD7 的“标志”，将它们标识为 T 细胞(CD7 T 细胞标记)。如果没有这一步，被编程为杀死 T 细胞的 T 细胞最终只会通过“友军射击”摧毁产品

删除称为 CD52 的第二个“标志”。这使得经过编辑的细胞对于治疗过程中给予患者的一些强效药物是不可见的。

添加识别白血病 T 细胞上 CD7 T 细胞受体的嵌合抗原受体 (CAR)。 这些细胞开始对抗 CD7，识别并对抗 T 细胞白血病。

这些编辑是通过“碱基编辑”实现的——化学转换携带特定蛋白质指令的单核苷酸碱基(DNA 代码的字母)。例如，将 CD7 基因中的特定核苷酸碱基从胞嘧啶改变为胸腺嘧啶会产生一个“终止密码子”——相当于遗传句号——阻止细胞机器读取完整指令并终止 CD7 的产生。

结果是经过编辑的 CAR T 细胞可以提供给患者，以便他们快速发现并破坏体内的 T 细胞，包括白血病 T 细胞。如果成功，则患者将接受骨髓移植以恢复其耗尽的免疫系统。

以前的治疗依赖于称为 TALENS 或 CRISPR/Cas9 的技术，通过分子“剪刀”的切割来传递基因变化。新的碱基编辑方法不会导致 DNA 断裂，允许进行更多编辑，同时降低对染色体产生不良影响的风险。该技术也正在研究中，以尝试纠正各种遗传条件下 DNA 代码的有害变化

艾丽莎的故事

据报道，Alyssa 是世界上第一位接受碱基编辑细胞疗法的患者，目前正在家中康复。Alyssa 和她的家人对现在无法检测到白血病感到乐观，但知道她需要密切监测一段时间。

13 岁的阿丽莎一直是她护理决策的核心。她说：

“一旦我做到了，人们就会知道他们需要做什么，无论是哪种方式，所以这样做会帮助人们——我当然会去做。”

Alyssa 于 2021 年 5 月被诊断出患有 T 细胞白血病，此前家人认为她经历了很长一段时间的感冒、病毒感染和全身疲倦。虽然她在莱斯特和谢菲尔德的医院接受标准疗法(化学疗法和骨髓移植)治疗，但不幸的是，这些团队无法控制她的癌症并使其缓解。

由于唯一的选择是姑息治疗，Alyssa 和她的家人与 GOSH 的骨髓移植和 CAR T 细胞治疗专家广泛讨论了这项临床试验，并决定率先尝试对她的白血病进行实验性治疗。

Alyssa 的妈妈 Kiona 说：

“医生说头六个月是最重要的，我们不想太武断，但我们一直在想‘如果他们能摆脱它，就一次，她就会好的。' 也许我们是对的。”

“Alyssa 非常成熟，你可以忘记她只是个孩子，但希望这可以证明研究有效，他们可以将其提供给更多的孩子——所有这一切都需要有所作为。感觉太没意义了。现在我们正试图在约会之间生活。Alyssa 想回到学校，这可能很快就会成为现实。她已经在取笑她的弟弟，因为他不得不回去过秋季学期。”

“老实说，我们处在一个奇怪的云九上——回家真是太棒了。”