新的芯片血管如何帮助研究人员进一步了解血管畸形

北卡罗来纳州教堂山我们的身体由 60，000 英里的复杂管道组成，这些管道在将营养物质输送到全身、进行废物处理以及为我们的器官提供新鲜氧气和血液方面发挥着至关重要的作用。

血管畸形 (VM) 是一组罕见的遗传性疾病，会导致出生时静脉、动脉、毛细血管或淋巴管异常形成。VM会导致堵塞，排水不良以及囊肿和缠结的形成，从而干扰我们珍贵管道的职责。

为了满足进一步研究的需求，UNC-NCSU生物医学工程联合系和细胞生物学与生理学系的助理教授William Polacheck博士及其横跨UNC医学院的团队开发了一种模型，该模型模拟了由PIK3CA突变引起的VM，PIK3CA是一种与多种类型的淋巴管有关的基因， 毛细血管和静脉畸形。

他们的工作发表在《科学进展》上，这是美国科学促进会的开放获取多学科期刊。

“PIK3CA突变有许多'鸡和蛋问题'，”Polacheck说。“是不是出了别的问题?还是环境中还有其他东西导致突变产生更严重的影响?在更可控的环境中工作，例如微流体模型，使我们能够分离并弄清楚疾病的遗传学与细胞中发生的事情之间的关系。

VM是由指导全身脉管系统发育的基因突变引起的。磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3激酶催化亚基α(PIK3CA)是这些基因之一。它是导致较小血管畸形的突变的隐喻“热点”，导致血液聚集在皮肤下。

这种特定类型的血管畸形比其他类型研究较少，通常在出生时发现。这些疾病始于婴儿的发育。由于在儿童发育的这一阶段发生了许多变化，因此研究人员可能很难研究。

一个正在形成的团队

UNC儿科儿科血液肿瘤学教授Julie Blatt博士认为需要一种新的方法来模拟这种影响她的大多数患者的疾病。

布拉特博士对重新利用癌症药物来治疗血管异常的儿科患者感兴趣，他拿起电话，冷冷地打电话给生物医学工程师Polacheck，询问他是否可以创建PIK3CA0特异性血管畸形的微流体模型。

大约在同一时间，Wen Yih Aw博士正在UNC Catalyst攻读博士后学位，UNC Catalyst是一个专注于了解Eshelman药学院罕见疾病的研究小组。最终，Aw开始在Polacheck实验室利用她的基础科学专业知识进行另一个项目。

除了Blatt和Aw之外，该实验室还与数学系和计算医学项目的Boyce Griffith博士合作，后者正在帮助分析网络的结构。

“所有这些部分，我认为是完成工作所必需的，”Polacheck说。“它确实说明了UNC的一些情况，因为有多个学院和部门在一起工作。在这个项目上合作没有任何障碍。

微流体模型的工作原理

微流体模型非常小 - 大约一毫米大小 - 三维设备可用于控制或模拟体内环境。在这种情况下，一小块健康的血管组织位于设备内部的中心。从那里，研究人员可以将特定的化学物质和机械力引入模型，以模拟身体的状况。然后他们启动PIK3CA突变。

为了确认他们的模型是否准确描绘了疾病的表现，研究小组必须进行药物疗效研究。

目前有两种药物用于治疗血管畸形：雷帕霉素和阿培利西布。后者是一种新发现的PIK3CA特异性抑制剂，最近被FDA批准用于治疗某些类型的乳腺癌和PIK3CA相关的过度生长谱。到目前为止，在小鼠模型和患者中的临床前研究表明，alpelisib在逆转血管畸形缺陷方面更有效。

在选择了两种药物后，Polacheck和Awe将治疗应用于他们的设备。这项研究取得了成功。

“血管曾经真的扩张和大，”该研究的第一作者Awe说。“通过治疗，药物能够缩小它，或多或少地将其恢复到正常的形状和功能。我们非常高兴能够用我们建立的模型在体外复制一些结果。

展望未来，Awe和Polacheck正在寻求在血管畸形患者的组织中复制这一发现，特别是那些没有PIK3CA突变或没有明确遗传信息的患者。他们的模型现在可用于评估新药或进行协同药物研究。

未来学习的多路径

现在他们知道他们的模型有效，Wen和Polacheck计划使用他们的模型来研究突变的一个方面，称为时间动力学，以及突变如何影响淋巴组织的畸形。

该疾病最初始于获得PIK3CA突变的单个细胞。然后，就像连锁反应一样，一个细胞突变的影响扩散到周围的细胞，直到畸形完全形成。按照他们的模型目前，实验室无法模仿这种自然过程。

然而，Wen已经在研究一种新的、不同的微流体模型方法。她的目标是创建一个平台，使他们能够从健康的细胞开始，然后“打开”突变，并观察它在感兴趣的组织中的进展。最终，它将帮助他们了解突变如何影响其他细胞并在整个空间中移动。

淋巴组织中也可能发生血管畸形。与血管相反，淋巴管有责任在全身回收多余的液体，并充当免疫细胞到达感染部位的高速公路。人们对淋巴内皮细胞的基本细胞生物学知之甚少，因此Polacheck希望进行一项与他最近的研究相似的研究。

“输出略有不同，因为淋巴管的功能与血管不同，”Polacheck说。“通过比较和对比血液侧和淋巴侧发生的事情，我们还将能够了解这两种组织的基本生物学。