用自我增压的T细胞杀死胰腺癌

加州大学旧金山分校 (UCSF) 的科学家对 T 细胞进行了工程改造，使其产生一种有效的抗癌细胞因子，但只有当它们遇到肿瘤细胞时才会发生。这种免疫疗法消除了小鼠体内的黑色素瘤和胰腺癌，而且没有产生重大副作用，它为对抗这些癌症和其他难以治疗的癌症提供了一种很有前途的新策略。

这些细胞输送 IL-2，这是一种由免疫系统自然产生的强大炎症分子。IL-2 可增强 T 细胞，免疫细胞可以杀死癌细胞并防止感染。虽然几十年来肿瘤学家已经知道 IL-2 具有强大的抗癌活性，但它的使用受到全身给药时产生的毒性反应的限制。

在这项于 2022 年 12 月 15 日发表在《科学》杂志上的研究中，研究人员能够通过对肿瘤浸润性 T 细胞进行编程，使其在识别出癌细胞时制造自己的 IL-2，从而将细胞因子保留在癌症中。

“我们已经利用了这些细胞作为局部递送剂的能力，并且只有当它们认识到它们在正确的位置时才会启动它们的 T 细胞放大器，”Wendell Lim 博士说，Byers细胞和分子生物学杰出教授，加州大学旧金山分校细胞设计研究所所长，该研究的资深作者。“我认为这是一个模型，说明我们如何使用细胞疗法以更有针对性的方式提供多种有效但有毒的治疗剂。”

溜过障碍

细胞疗法对许多血癌非常有效，因为细胞可以自由漂浮，因此很容易接近。然而，实体瘤会建立多重防御墙，阻止治疗性 T 细胞进入。即使细胞确实进入了肿瘤，它们也常常在能够消灭癌细胞之前就精疲力尽。

自 1980 年代以来，肿瘤学家就知道高剂量的 IL-2 可使 T 细胞克服这些障碍，并且这种细胞因子已被用作具有挑战性的癌症病例的癌症疗法。但简单地给患者全身注射 IL-2 会导致高烧、血管渗漏和器官衰竭。

Lim 和主要作者 Greg Allen，医学博士，博士，医学助理教授和细胞设计研究所的研究员，旨在通过工程细胞来驯服 IL-2 的作用，这些细胞只在需要的地方增强抗癌免疫反应: 在肿瘤中。

他们选择了众所周知的难以治疗的肿瘤，如胰腺、卵巢和肺的肿瘤，这些肿瘤几乎形成了针对 T 细胞的铁壁屏障。

为了设计细胞 T 细胞，使其在肿瘤中时能够感知，研究人员使用了一种合成的 Notch(或 synNotch)受体，这是一种灵活的分子传感器，Lim 的实验室几年前就开发了这种传感器。这些受体跨越细胞膜，末端突出在细胞内外。外部部分识别并结合肿瘤细胞，触发内部部分启动 IL-2 的产生。

该团队在多种致命肿瘤(包括黑色素瘤和胰腺癌)上测试了 synNotch 细胞，发现这些细胞完全按计划工作。

“我们能够设计这些治疗细胞，使其能够越过肿瘤的防御屏障。一旦进入肿瘤，它们就可以立足，并开始有效地杀死癌细胞，”艾伦说。“我们控制了这些肿瘤，并在某些情况下治愈了它们。”

正反馈电路

该方法的成功归功于在细胞中设计了一个以受控方式放大免疫反应的回路。这会诱导细胞仅在其被编程识别的特定条件下产生 IL-2。

“这种感应电路实际上是一个正反馈回路，是使这些设计的 T 细胞能够如此有效运行的重要因素，”艾伦说。

当 synNotch 受体告诉 T 细胞制造 IL-2 时，回路开始。IL-2 反馈给细胞，使其分裂，进而产生更多的细胞，从而产生更多的 IL-2。整个过程被限制在肿瘤内，保护身体的其他部分免受伤害。

艾伦既是研究员又是肿瘤学家，他希望在 2024年开始在胰腺癌患者的临床试验中测试这种治疗方法。

他说：“最先进的免疫疗法在很多这些困难的实体瘤中都不起作用。” “我们认为这种类型的设计可以克服一个主要障碍，并以安全且无副作用的方式进行。”