第一部原子尺度的微管电影正在制作中这是细胞分裂的关键过程

人体细胞不断分裂。每次分裂时，染色体中包含的遗传信息都会被复制，并且每个子细胞都会收到遗传物质的完整副本。这是一个复杂的过程，一个涉及细胞内精细和快速变化的发条机制。为了实现这一点，细胞依赖于微管，即确实是管状的微小结构。了解它们如何开始形成是一个长期存在的问题。

现在，基因组调控中心(CRG)、西班牙国家癌症研究中心(CNIO)和西班牙国家研究委员会(IBMB-CSIC)的研究人员首次成功制作了一部类似电影，展示了人类如何细胞开始构建微管。

该研究结果发表在《科学》杂志上，解决了多年前提出的问题，从而为未来治疗从癌症到神经发育障碍等疾病的突破奠定了基础。

将染色体拉开的长绳子

CNIO结构生物学项目主任、该研究的共同主要作者ÓscarLlorca描述了细胞分裂开始时细胞内部发生的情况：“染色体一旦复制了遗传信息，就会移动到细​​胞的中心细胞以一种非常显着的方式迅速从其两端长出大管，这些大管钩住染色体并将每个副本拉向细胞的两个极。只有这样，才有可能封装我们所有遗传物质的副本在每个子细胞中。”

Llorca解释说，发射的结构“就像长绳一样到达染色体以将它们分开”，就是微管。“这就是为什么我们说微管在细胞分裂中起着关键作用。我们需要很好地了解在正确的地点和正确的时间触发这些微管形成的机制。”

它们也是“蜂窝高速公路”

微管是长度为千分之一毫米、直径为纳米(百万分之一毫米)的管子。除了是细胞分裂的关键之外，它们还充当在细胞不同区域之间移动细胞成分的“高速公路”。除其他任务外，它们也是塑造细胞本身的结构元素。充分了解它们的形成对生物医学的多个领域都有影响。

“微管是细胞的关键组成部分。在这里，我们捕获了人体细胞内的作用过程。鉴于微管在细胞生物学中的基本作用，这最终可能会为多种疾病带来新的治疗方法，”ICREA研究教授Thomas解释道Surrey，CRG研究员，该论文的共同主要作者。

分子环触发微管形成

现在获得的高分辨率图像回答了一个多年来悬而未决的问题：微管形成是如何在细胞分裂的早期阶段开始的。

我们现在知道，这一切都始于由多种蛋白质组成的复杂结构，称为“gTuRC”(发音为“gammaturc”)，闭合形成一个环。

gTuRC的形状，即它的三维结构，几年前被发现，让研究人员感到惊讶。预计gTuRC将是一个封闭的环，充当基模，在其顶部构建微管;但gTuRC表现为开环。它的尺寸和形状与微管模具的尺寸和形状不相容。

CRG和CNIO的新工作揭示了gTuRC闭合成环并有效地成为完美模具的机制，能够启动微管形成。当微管的第一个分子片段附着在gTuRC上时，gTuRC就会闭合。

“这就是细胞用来关闭gTuRC的技巧，”Llorca解释道。“一旦第一块砖进入，gTuRC的一个区域就能够钩住它，并且像一个环一样，充当闩锁，将环拉紧并启动该过程。”

可视化这一过程需要从人体细胞中纯化gTuRC并在试管中重现微管起始过程。用冷冻电子显微镜观察样品，并使用人工智能进行数据分析。

原子尺度电影中的一百万帧

挑战之一是应对微管构建过程的高速。CRG小组在实验室成功地减慢了它的速度，并停止了微管的生长，以便更好地分析该过程的初始阶段。

“我们必须找到条件，使我们能够在成核过程中对超过一百万个微管进行成像，以免它们变得太长并掩盖γ-TuRC的作用。我们能够使用我们实验室的分子工具箱实现这一目标，然后冷冻CRG博士后研究员、该研究的第一作者CláudiaBrito解释道。

在IBMB-CSIC的电子冷冻显微镜平台上观察正在构建的微管，该平台位于ALBA同步加速器内的联合电子显微镜中心(JEMCA)。

“它们被冻结在一层薄冰中，保留了相关分子的自然形状，”该平台负责人巴勃罗·格拉(PabloGuerra)解释道。

这就是观察微管形成的最佳实验条件的确定方法。然后将最好的冷冻样品发送至BREM(巴斯克电子显微镜资源)进行成像，并将所得图像传输至CNIO的MarinaSerna和OscarLlorca，以原子分辨率分析和确定三维结构。

染色体一旦复制了遗传信息，就会移动到细​​胞的中心，而细胞以一种非常显着的方式，迅速从其两端长出大管，钩住染色体并将每个副本拉向染色体的两个极点。细胞。只有这样，才有可能将我们所有遗传物质的副本封装在每个子细胞中。图片来源：Underbau/CNIO

人工智能装配

实际上，拥有超过一百万个处于不同生长阶段的微管相当于拥有高分辨率电影的许多帧。您“只需”按照正确的顺序排列它们即可观看正在进行的电影。这项任务落到了CNIO团队的肩上，他们利用人工智能技术完成了这项任务

“从显微镜图像确定正在生长的微管的三维结构极其复杂。我们需要多种数字图像处理工具，”CNIO研究员MarinaSerna解释道。

对于Llorca来说，“最大的挑战是以高分辨率分析动态过程的图像，我们同时观察多个阶段。这要归功于神经网络的使用，它使我们能够组织所有这些复杂性。”

结果是原子分辨率的三维结构，代表微管构建如何开始的不同阶段，以及γ-TuRC环如何成为启动微管形成的模具。

对健康的影响

洛尔卡解释说：“这一发现是相关的，因为我们已经解决了细胞分裂的一个非常基本的机制，而我们不知道人类的细胞分裂过程。”

这些基础知识有助于学习如何纠正微管功能中的错误，这些错误与癌症、神经发育障碍以及从呼吸系统问题到心脏病等其他疾病有关。

“当今用于治疗癌症的一些药物可以阻止微管的形成或动态，”洛尔卡说。“然而，这些药物不加区别地影响癌细胞和健康细胞中的微管，从而导致副作用。详细了解微管是如何形成的，可能有助于开发更有针对性的治疗方法，影响微管形成，并在治疗癌症方面取得进展。癌症和其他疾病。”

下一步：了解监管

托马斯·萨里(ThomasSurrey)解释了理解微管的下一步，其中包括破译微管形成的调控方式：“成核过程首先决定了微管在细胞中的位置以及微管的数量。很可能我们的构象发生了变化。”观察是由细胞中尚未发现的调节因子控制的。其他研究中已经描述了几种候选者，但它们的作用机制尚不清楚。”

进一步的工作“阐明调节剂如何与γ-TuRC结合以及它们如何影响成核过程中的构象变化，可能会改变我们对微管如何工作的理解，并最终提供人们可能想要靶向的替代位点，以防止癌细胞穿过细胞循环，”萨里总结道。